有些疾病常常表現(xiàn)出基于性別的傾向性，比如兩性的發(fā)病率存在差異，或會在兩性身上表現(xiàn)出不同的癥狀。例如，紅斑狼瘡和斯耶格倫（sj?gren）綜合征等自身免疫性疾病對女性的影響是男性的 9 倍，而男性比起女性更容易患上精神分裂癥，癥狀也往往比女性更嚴(yán)重。
某些傳染病也顯示出性別差異。類似于 SARS 和 MERS，盡管男女感染新冠肺炎的比例大體相同，但男性新冠肺炎患者的死亡率比女性高得多。（點擊查看《死亡案例男性居多，新冠是“性別歧視者”？》）
數(shù)十年來，研究人員一直在試圖找到各種疾病在患病率等方面存在性別差異的原因，一些可能的答案包括行為學(xué)、激素和基因。例如，男性吸煙率比女性更高，因此可能更容易在新冠肺炎中死亡；一些重要的免疫細(xì)胞具有雌激素受體，雌性激素的存在可能使得女性在新冠肺炎中的死亡率更低，而雄性激素可能在新型冠狀病毒與人呼吸道的相互作用中扮演著重要角色，導(dǎo)致男性感染概率更高；也有研究人員從基因上給出解答：大多數(shù)女性擁兩個 X 染色體，而 X 染色體恰好包含與免疫系統(tǒng)相關(guān)的大多數(shù)基因，因此女性也具有更顯著的免疫應(yīng)答多樣性，但這也導(dǎo)致女性更容易患上自身免疫性疾病。
5 月 11 日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院 Blavatnik 研究所以及麻省理工學(xué)院的研究人員在 Nature 上發(fā)布一篇名為《Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders》的論文，為部分疾病的性別差異提供了遺傳學(xué)上的明確解答。
研究人員發(fā)現(xiàn)，無論男女，只要體內(nèi)擁有的一種補體基因的數(shù)量越多，就越不易患紅斑狼瘡和斯耶格倫（sj?gren）綜合征，但同時更易患精神分裂癥。這種補體基因表達(dá)一種被稱為補體第 4 成分的蛋白質(zhì)（C4），人體用它來標(biāo)記不必要的細(xì)胞碎片，以便被免疫細(xì)胞清除。研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性可以表達(dá)不同量的 C4 蛋白，與女性相比，男性一般呈現(xiàn)出較高的 C4 蛋白表達(dá)量，這可能是某些疾病表現(xiàn)出性別差異的原因所在。
這些發(fā)現(xiàn)主要基于對 1265 人的全基因組分析，以及 6700 例紅斑狼瘡患者和 11516 例普通歐洲人的單核苷酸多態(tài)性（SNP）數(shù)據(jù)。
圖丨紅斑狼瘡、斯耶格倫（sj?gren）綜合征與 C4 基因的關(guān)系。（來源：上述論文）
紅斑狼瘡、斯耶格倫（sj?gren）綜合征和精神分裂癥這三種疾病，最強的遺傳關(guān)聯(lián)基因都位于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位點。其中，紅斑狼瘡和斯耶格倫（sj?gren）綜合征的關(guān)聯(lián)基因長期以來一直被認(rèn)為是來自于該位點的人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因。
MHC 基因位點的補體第 4 成分（C4）基因所表達(dá)的蛋白質(zhì)有兩種類型，分別是 C4A 和 C4B。研究人員發(fā)現(xiàn)，具有更多的 C4A 基因拷貝和更高水平的 C4A 蛋白的人，更不易患紅斑狼瘡和斯耶格倫（sj?gren）綜合征，但患精神分裂癥的風(fēng)險增加。擁有最多的 C4 基因的人，患上紅斑狼瘡的可能性比擁有最少 C4 基因的人低將近 7 倍，患上斯耶格倫（sj?gren）綜合征的可能性比擁有最少 C4 基因的人大約低 16 倍；擁有最多 C4 基因的人患精神分裂癥的可能性比擁有最少 C4 基因的人高 1.6 倍。
同時，在這三種疾病中，C4 基因在男性中的作用比在女性中更強：在男性中，C4A 和 C4B 的共同組合產(chǎn)生了 14 倍的系統(tǒng)性紅斑狼瘡風(fēng)險差異、31 倍的 Sj?gren 綜合征風(fēng)險差異以及 1.7 倍的精神分裂癥風(fēng)險差異，而女性中的風(fēng)險差異分別為 6 倍、15 倍和 1.26 倍。
在蛋白質(zhì)水平上，在 20-50 歲的成年人中，腦脊液和血漿中 C4 及其效應(yīng)物 C3 的含量在男性中高于女性，這與疾病易感年齡的差異相對應(yīng)。兩性體內(nèi) C4 蛋白水平的性別差異可能有助于解釋為什么 C4 基因在男性中的作用更強、女性患紅斑狼瘡和斯耶格倫（sj?gren）綜合征的風(fēng)險更大，以及為什么男性更容易患上精神分裂癥。
這項研究表明 C4 基因?qū)y帶者帶來的影響是一體兩面的，就如同引起鐮狀細(xì)胞病的基因變異也可以保護人們免受瘧疾侵害一樣；也指明了在以上三種疾病中，“性別放大了遺傳變異產(chǎn)生的影響。”
需要指出的是，盡管 C4 基因?qū)δ承┘膊〉娘L(fēng)險具有很大影響，但它只是眾多遺傳和環(huán)境方面的影響因素之一；而且，C4 基因的變異可能也會導(dǎo)致其他疾病中的 “性別差異”，但目前尚不清楚它是否與新冠肺炎男女患者不同的死亡率有關(guān)。
對于生物醫(yī)藥行業(yè)而言，這項研究的關(guān)鍵意義在于制藥層面。例如，藥物研發(fā)人員需要考慮調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的藥物是否會在無意中增加患者患上自身免疫性疾病的風(fēng)險，此外，還需要考慮這種藥物對男性和女性患者可能會產(chǎn)生的不同影響，并據(jù)此調(diào)整用藥指南。
參考：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2277-x
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200511112602.htm
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