10 月 15 日，CDE 官網顯示，百利藥業旗下的 GNC-039 四特異性抗體（簡稱 “四抗”）臨床試驗申請獲得 NMPA 受理，這是百利藥業申請臨床試驗的又一款四特異性抗體。百利藥業第一款提交臨床申請的四抗是 GNC-038，現已經獲批臨床，適應癥是復發或難治性非霍奇金淋巴瘤、復發或難治性急性淋巴細胞白血病和難治性 / 轉移性實體瘤。據悉，GNC-038 是全球首個獲批臨床的四特異性抗體。
（來源：CDE 官網）
本次申報臨床的 GNC-039 是一款靶向 PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRvIII 的四抗，由百利藥業的全資子公司 SystImmune 研發。SystImmune 是一家成立 6 年的生物制藥公司，通過開發新型治療性雙特異性和多特異性抗體以及抗體 - 藥物偶聯物治療癌癥。目前，該公司擁有豐富的腫瘤免疫治療管線，治療血液瘤與實體瘤的管線相互補。
圖 | SystImmune 在研管線（來源：Systimmune 官網）
百利藥業和子公司 Systimmune 的專利顯示，GNC 為制導導航控制（Guidance navigation and control ），這是一種四抗技術。該公司的四特異性抗體技術在 IgG 基礎上串聯了 3 個 scFv 搭建成對稱的四特異性抗體。其中 PD-L1、4-1BB、CD3 為具有免疫調節功能的靶點，第四個靶點是腫瘤抗原靶點。據了解，百利藥業管線中共有 3 款多特異性抗體，GNC-038：CD19（PD-L1、4-1BB、CD3），GNC-039：EGFRvIII（PD-L1、4-1BB、CD3），GNC-035：ROR1（PD-L1、4-1BB、CD3）。
圖 | 百利藥業四抗結構圖（來源：百利藥業相關專利）
具體機制是 4-1BB 和 CD3 募集和激活 T 細胞，PD-L1 解除免疫抑制效應，另外一個靶點與腫瘤表面抗原結合，靶向腫瘤細胞。相對于雙抗來說，四抗靶點之間機制更為復雜。
除了四抗以外，百利藥業已經申報了兩款雙抗，分別是 SI-B001 和 SI-B003。其中 SI-B001 是一款靶向 EGFR/HER3 的雙抗，SI-B003 可能是一款靶向 PD-(L)1/CTLA-4 的雙抗。而目前這兩款雙抗都處于臨床 I 期試驗階段。其 GNC 平臺還有多個候選藥處于申報和臨床前研究階段。
在 PD-1 之后，4-1BB 一直被視為最具潛力的免疫治療靶點之一。目前，國內已經有多家企業布局靶向 4-1BB 的雙抗或者多抗。據了解，科望醫藥的 ES101（PD-L1/4-1BB）正在進行臨床 I 期試驗，有望年底進入臨床 II 期試驗；基石藥業從 Numab 引進一款靶向 PD-L1、4-1BB 和人血清蛋白（HSA）單價三特異性抗體，目前在中國處于臨床前開發階段。不過相比于 PD-1 和 CD 3 等熱門靶點，4-1BB 靶點布局稍顯緩和。
近年來，創新型腫瘤療法備受關注，其中雙抗、多抗以及抗體偶聯藥物賽道更是布局火熱。根據 FDA 批準上市的抗體藥銷售額統計，2017 年全球抗體藥物市場規模突破千億美元，2018 年達到 1232 億美元，未來市場將會繼續擴大。百利藥業抓住了創新型抗體藥物發展趨勢，重點布局抗體偶聯藥物、雙抗多抗以及細胞療法。
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