人造子宮何時可以真正挽救早產兒、抗擊不孕癥？丨獨家專訪美國再生醫學大牛
新生兒的孕育和誕生是一條漫漫長路。從受精卵在子宮著床、形成胚胎、分化出器官和大腦、性別分化和內臟器官功能發育，再到慢慢發育成形出生，一個嬰兒誕生周期約為 9 個月，而子宮則是新生兒成長的溫室，嬰兒在這里成形、生長、發育。如果子宮受損或者結構與功能出現問題，即使是體外受精方式也無法孕育新生命。據統計，在接受不孕治療的女性中，大約 6% 患有子宮功能障礙。世界衛生組織（WHO）預測不孕不育癥將成為 21 世紀人類三大疾病之一，僅次于腫瘤和心腦血管疾病。試想一下，如果人造子宮、體外代孕的想法成真，那么這種方式不僅能代替育齡無法生育的女性完成孕育生命的過程，同時又能讓他們避免分娩時的疼痛。專注于生殖研究的生物學家羅杰?戈斯登（Roger Gosden）在《設計嬰兒》（Designing Babies，1999）一書中把子宮比作 “智能孵化器”。人造子宮這一構想最早可以追溯到 1924 年，英國進化生物學家、遺傳學家 J.B.S. Haldane 提出 —— 用人造子宮來代替人類生育即體外生育。當時，他預測，到 2074 年，70% 左右的嬰兒將由 “體外孕育、誕生”。基于他的構想，科學家們開啟了在人造子宮構建上的漫漫探索之路。1954 年，伊曼紐爾·格林伯格（Emanuel Greenberg）等人制造出了首個人造子宮雛形，并基于此申請了相關專利。這個人造子宮的基本裝置包括一個裝有羊水的胎兒罐、臍帶裝置、血泵、人工腎。1969 年，法國科學家最先利用人造子宮孕育小羊的胎兒，胎兒在人造子宮里面活了兩天。雖然小羊僅僅在人造子宮里面生存了兩天，但這是第一次胎兒在人造子宮可以存活的案例，為以后開發真正可以孕育胎兒的人造子宮提供了可能性。1992 年，東京大學 Yoshinori Kuwabara 研究團隊將正常發育 4 個月大的小羊胎兒裝有人工羊水的橡膠子宮中，成功誕下了小羊。但是，出生的羊寶寶由于服用鎮靜劑的副作用，無法自己呼吸和站立。2002 年，美國康奈爾大學生殖醫學與不育癥中心的劉宏清博士利用從子宮內膜提取的細胞，制成了人造子宮，首次在人造子宮中植入胚胎并實現了著床。但是由于政策限制，胚胎植入人造子宮 6 天后不得不停止。此后，科學家們并沒有停止探索和研究人造子宮的步伐。直到 2017 年，人造子宮迎來了重大研究進展。2017 年 4 月，美國費城兒童醫院的阿南?弗雷克（Alan Flake）研究團隊研發的人造子宮系統首次通過了動物試驗。在孕育期間，這些從母羊腹中取出的小羊各項指標均正常；四周后，羊寶寶健康出生，一年后這些出生的羊寶寶與其他小羊相比也沒有什么差別，同時這項研究也刷新了胚胎的體外生存時間記錄。研究人員將這套人造子宮裝置稱之為 “生物袋”，他看起來就像一個平時用的 “塑料袋”。研究人員指出，這套人造子宮系統完美地模擬了人體內天然子宮的內部結構和環境，這套系統包括了循環系統和液態系統。循環系統由一個人工肺與胎兒期待血管相連接，液態系統相當于充滿羊水和其他營養物質的液體。這是人造子宮第一次成功孕育并實現了胎兒健康成長的案例，也是該領域的一項重要突破。最近公開的人造子宮科研進展是在去年 6 月，美國維克森林再生醫學研究所（WFIRM）安東尼?阿塔拉（ Anthony Atala）領銜的研究團隊再下一城，并在 Nature Biotechnology 上發表了最新研究成果，該機構是全球再生醫學領域的領跑者之一。研究指出，他們通過提取兔子宮結構的細胞，培養出了支持正常生殖功能的天然子宮結構，并證明該裝置能夠實現胚胎受精著床、胎兒發育和出生。該試驗對象選擇了兔子，而長期以來兔子一直被用于生殖生物學研究，是子宮組織再生研究的理想選擇。肯特大學遺傳學家達倫?格里芬認為，這項研究意義重大，具有適用于人類的巨大潛力。“我們希望這種技術能夠取代子宮移植手術，讓患有子宮功能性障礙的女性有機會孕育后代。這是我們的長期研究目標，為了實現這一目標，目前我們正在擴大臨床前研究，以證明該項技術的安全性和長期有效性。”安東尼?阿塔拉告訴生輝。安東尼?阿塔拉是 WFIRM 的首席研究員兼主任，同時也是再生醫學領域的執業醫生，曾入選《美國新聞與世界報道》“21 世紀 14 位醫學進步先驅者”。他是器官打印領域最重要的人物之一，曾帶領團隊完成了首個人造器官移植術。安東尼?阿塔拉的工作曾兩次被《時代周刊》評為“年度十大醫學突破”之一，其中一次被評為“將改變器官移植未來的 5 個發現”之一。與足月嬰兒相比，早產兒往往更容易出現發育遲緩、視力和聽力障礙、免疫功能發育不良，更易感染等情況。據世界衛生組織統計，每年全球范圍內早產兒出生人數超過 1500 萬。在美國，全部嬰兒夭折原因中約 1/3 與早產相關。越早出生的新生兒，生存風險越大。人造子宮的一大臨床應用場景就是為早產兒提供 “孵化器” ，幫助早產兒度過關鍵期。婦產科醫生 Yoshinori Kuwabara 說：“我們的研究有兩個目標。一是用于胎兒實驗醫學的動物模型；二是用于臨床試驗，挽救早產或生病的胎兒。”無獨有偶，阿南?弗雷克的目標同樣是將人造子宮應用于早產兒培育。他在媒體采訪時曾表示，人造子宮并非要替代或挑戰人類的生育權。從技術和倫理看，人造子宮最大的應用場景是維持早產兒的生命。而瑞典哥德堡大學生物工程副教授 Mats Hellstr?m 博士，則更傾向于為因子宮障礙而無法生育的婦女或者因為先天疾病沒有子宮的服務提供生育幫助和希望。安東尼?阿塔拉與 Mats Hellstr?m 的應用觀點一致。他告訴生輝，隨著人造子宮的進一步發展，這種方法可能為子宮異常的婦女提供懷孕的方法。人造子宮為不孕不育婦女提供了生育的可能性。不孕不育癥在全球范圍內越來越普遍，已經發展成為全球性一大難題。據統計，全球不孕癥患病率已從 1997 年的 11.0% 增長至 2017 年的 15.0%，預計 2023 年將達 17.2%。未來，不孕不育癥將會不斷困擾人類，而人造子宮作為一種輔助生殖方式，將會在從實驗室走向現實中發揮其價值。隨著不孕率居高不下，全球輔助生殖服務行業發展迅猛。根據前瞻產業研究院統計，2020-2025 年間全球輔助生殖市場規模將以 5% 左右增速保持增長，預計到 2025 年，市場規?？蛇_ 355 億美元，未來增長空間巨大。另一方面，人造子宮甚至可能顛覆傳統的生育理念和模式，可以替代女性生育、解放女性、實現跨性別生育。獲得歐盟 “地平線 2020 計劃” 經費的荷蘭埃因霍溫理工大學和荷蘭 Máxima 醫療中心的產科專家 Guid Oei 認為，人造子宮或將會改變生育的游戲規則。根據外媒報道，阿南?弗雷克研究團隊已與美國 FDA 進行討論，希望能在未來 2 年內展開人體實驗。如果成功了，這項研究將徹底改變人類看待懷孕、分娩甚至人類進化的方式。構建人造子宮，需要模擬天然子宮的整體生態結構和功能。人造子宮的基本模型應該滿足幾個條件：一構建無菌流體溫育的子宮內羊膜腔環境，二類似天然子宮的臍帶 - 胎盤系統，通過胎兒體內循環驅動胎兒和母體的血液循環和氣體交換，三模擬天然子宮的無菌、溫暖和富有彈性的條件。“我們離真正的人造子宮還遠著，還有很多很多問題沒有解決?！?劉鴻清說。從技術層面看，人造子宮技術尚不成熟，即使 2017 年阿南?弗雷克研究團隊已經取得了重大進展，但是該人造子宮裝置仍然沒有實現在整個妊娠周期內孕育并誕下胎兒，只發揮了子宮部分階段能力，在提高胎兒存活率方面表現亮眼。但是其技術水平是否能夠支撐胎兒的整個妊娠周期還需要進一步觀察。而成熟的人造子宮必須要具備相同或類似于天然子宮孕育胎兒的所有條件。發展心理學家則認為，胎兒生長、發育的環境，不只是調節激素這么簡單。還需要繼續觀察體外生長的胚胎與在母體內生長胚胎所存在的差異。從倫理層面看，在母體子宮中生長的胎兒與母親一脈相承，血肉相連，十月懷胎出生的寶寶與母親之間存在強大、潛移默化的血緣親情關系。而如果在體外利用人造子宮進行胚胎著床并完成妊娠的話，可能會一定程度淡化這種感情；也有相關人士認為，人造子宮有違人類的自然生殖過程，是對人類自然規則的擾亂。“我研究人造子宮，不是為了方便那些不想懷孕的婦女。我只是想造出一個子宮，用它作為可替換的器官，把它們送給那些捐獻了子宮內膜組織的不育婦女，給她們一個健康、完整的女性生殖系統。”2003 年劉鴻清曾對媒體這樣說。另一方面，還存在相關倫理法規限制、以及政策監管，需要更完善的法律和倫理規則來支撐。2018 年，耶魯大學的生殖科學系副教授卡羅?布萊迪在接受 Vice 雜志采訪時表示，如果這些臨床試驗進展順利，功能齊全、可全程孕育胚胎的人造子宮有望在未來 10 年內誕生。“子宮是一個十分復雜的器官，對各項功能的要求更高，涉及支持胚胎植入和胎兒發育。這項研究我們已經進行了近 18 年，這也凸顯出了由始至終全面了解人造子宮的科學機制需要足夠的耐心。在此期間，我們學到了很多東西，并且不斷地改善研究過程，以期完成可以推動該技術發展的研究。隨著進一步的發展，人造子宮技術最終可能會為子宮功能障礙性不孕女性提供一種再生醫學解決方案?！卑矕|尼?阿塔拉對生輝解釋道。對于落地時間，安東尼?阿塔拉在郵件中寫到，總體而言，由于科學本身是無法預測的，因此我們也無法對新療法的上市時間做出預測。現在科學家們的下一步計劃將是將人造子宮技術推進到更大型動物模型試驗中，實現人造子宮進入人體臨床試驗中。
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