1型糖尿病（T1D）是一種復雜的T細胞介導的自身免疫性疾病，導致產生胰島素的β細胞破壞和胰島素分泌不足。在1921年發現胰島素之前，T1D患者在確診后一兩年內就會死亡；然而，自從胰島素的發現和大規模生產以來，T1D不再是一種絕癥，然而，隨著時間的推移，許多患者依然會出現并發癥，包括心血管疾病、視網膜病變、神經病變和腎病。
T1D在發病到臨床得到診斷之前，會經歷幾個階段。實際上，在T1D診斷之前，免疫反應已經被觸發，到得到診斷時，大量β細胞已經被胰島自身抗原特異性T細胞破壞。然而，在診斷之前的幾個階段，患者機體會對胰島抗原產生積極反應。這為在廣泛的組織損傷之前潛在地干預和重置免疫系統提供了一個機會窗口。
基于T1D大鼠模型的成功實驗，早期的免疫調節嘗試包括使用鈣調神經磷酸酶抑制劑環孢霉素。在確診后6周內接受治療的30名患者中，16名恢復到正常的C肽水平，并成為胰島素獨立型，這是一個前所未有的結果。皮質類固醇加每日硫唑嘌呤的使用在新發T1D中也顯示出有益的結果，盡管由于有副作用，這些方法沒有被采用，但這些試驗在證明T1D免疫調節的潛力方面仍然很重要。
此后，已有多項免疫治療研究旨在通過針對參與疾病過程的關鍵免疫細胞以及它們產生的細胞因子來減少β細胞的丟失。一些成功的非抗原特異性免疫療法，在保護β細胞功能甚至延緩T1D發展方面展現出富有希望的前景。
CD4+和CD8+T細胞協調炎癥過程，最終破壞胰島β細胞，導致T1D的發生。許多與1型糖尿病易感性相關的基因在T細胞中是非常活躍的。T細胞浸潤糖尿病患者的胰島，在小鼠模型中，通過過繼轉移T細胞，糖尿病可以從一種動物轉移到另一種動物。因此，針對T細胞的免疫療法已經得到了廣泛的關注。
抗CD3免疫療法
1979年，Orthoclone（OKT3）被開發出來，靶向CD3受體的ε鏈。1981年，第一批患者服用OKT3，被證明能成功逆轉同種異體移植排斥反應。1985年，OKT3開始商業化用于移植，使其成為第一個獲批的單克隆抗體。然而，由于副作用，OKT3在臨床上的應用受到限制。Teplizumab是一種改良的OKT3抗體，與OKT3具有相同的結合區域，但去掉了ADCC的功能。
臨床前研究表明，短期抗CD3治療能夠誘導高達80%的新近診斷的糖尿病非肥胖糖尿病（NOD）小鼠病情緩解，這與短暫和部分T細胞耗竭有關。鑒于NOD小鼠抗CD3治療的臨床前研究取得了成功，Teplizumab在24名新診斷的T1D患者中進行了臨床研究，在治療12個月后，三分之二的Teplizumab治療組的C肽反應相當于或高于研究開始時，而12名對照組參與者中有10人的C肽反應下降。類似地，對80例新發T1D患者進行的另一種人源化抗CD3抗體（Otelixizumab）的II期研究也顯示，接受抗CD3治療的患者的β細胞功能惡化較慢。
此外，胰島自身抗體在糖尿病發生前多年產生的事實為治療干預提供了機會。人們開始利用這一窗口，向患有血糖異常且存在2種或2種以上胰島自身抗體但尚未被診斷為T1D的高危人群服用Teplizumab，這項研究成功地延緩了這些個體的T1D發展，與安慰劑組的28%相比，Teplizumab組的57%無糖尿病。一項長期隨訪研究（中位數為923天）發現，與安慰劑組的22%相比，Teplizumab治療組的50%仍無糖尿病。這些數據改變了T1D免疫治療的前景，提供了第一個證據，證明在高危人群中使用T細胞導向療法可以改變未來的疾病進程。
這種干預在延緩T1D發展方面的成功是開創性的，Teplizumab很可能成為第一種獲準用于延緩甚至預防T1D發展的免疫療法。然而由于未積累足夠的數據，FDA拒絕了2021年7月對Teplizumab批準的請求。但是，免疫療法在T1D環境中獲得批準的勢頭正在明顯增強，而Teplizumab仍然處于領先地位。
抗胸腺細胞球蛋白（ATG）
ATG是一種多克隆IgG，靶向多種T細胞抗原并介導細胞耗竭。在NOD小鼠中，與抗CD3給藥類似，ATG治療能夠逆轉新近發病小鼠的糖尿病。對新近發病的T1D患者進行的初步小型研究表明，服用ATG可能有助于保護β細胞功能。
然而，在一項II期隨機多中心安慰劑對照試驗中，58名受試者在T1D診斷后100天內參與試驗，ATG不能保留β細胞功能。這種失敗與ATG治療個體在基線到6個月之間的Treg與T效應記憶細胞比率下降有關。隨后對25名T1D患者進行的一項試驗使用了較低劑量的ATG，并結合粒細胞集落刺激因子（GCSF）治療，這種方法似乎能保護β細胞，接受安慰劑治療的受試者在一年內C肽減少39%，而接受ATG/GCSF治療的受試者在同一時間段內C肽增加4.3%。
因此，低劑量ATG仍然是一個有趣的候選者。值得注意的是，在多個臨床試驗中比較β細胞保護干預的嘗試發現，低劑量ATG和抗CD3免疫療法是對C肽保護影響最大的治療方法。
Abatacept
T細胞定向免疫治療的另一個例子是CTLA-4-Ig融合蛋白Abatacept。CTLA-4在調節性T細胞中自然高水平表達，它與T細胞共刺激受體CD28相同的配體相互作用，但以更高的親和力與它們結合。
在對112名確診T1D的患者進行了的臨床試驗中，Abatacept能夠在估計的9.6個月內減緩β細胞破壞和功能的下降，與安慰劑相比，在治療停止1年后，治療組仍觀察到較高的C肽水平。這種保護作用與CD4+中樞記憶T細胞群和B細胞群的減少，以及Treg和幼稚CD4+T細胞的增加有關。在新發T1D研究的基礎上，Abatacept目前正在T1D風險人群中進行試驗（NCT01773707）。
Alefacept
Alefacept是另一種Ig融合蛋白，包含兩個LFA-3分子，與人IgG1的Fc部分結合。它與CD2結合，并介導有抗原經驗的效應/記憶T細胞的耗竭。Alefacept通過依賴Fc受體結合的方式抑制混合淋巴細胞反應中T細胞的增殖。
在T1DAL研究中， 33名T1D患者接受了為期12周兩個療程的Alefacept治療，16名患者接受了安慰劑治療。但試驗未達到主要終點，因為在12個月的2小時混合餐耐受試驗（MMTT）中，C肽測量值之間的差異不顯著（P=0.065）；然而，在同一時間點在4小時MMTT中進行C肽測量的次要終點得到滿足（P=0.019）。隨訪分析表明，停藥15個月后，有益效果得以維持，Alefacept治療組的C肽水平高于安慰劑治療組，胰島素需求量顯著降低，低血糖發生率顯著降低。
IL-2治療
針對T細胞的另一種免疫治療方法是使用細胞因子IL-2選擇性擴增Treg。IL-2在免疫調節中的作用表明，IL-2或參與IL-2信號傳導的基因缺陷與自身免疫性疾病（包括T1D）相關。使用IL-2抑制免疫反應是同一藥物在不同劑量下用于相反目的的一個非凡例子，因為高劑量IL-2用于促進癌癥患者的抗腫瘤反應。
在臨床前模型中，低劑量IL-2能夠擴大Treg并逆轉已建立的1型糖尿病。然而，一項IL-2與雷帕霉素聯合的人類I期研究給出了令人失望的結果：盡管Treg頻率增加，但C肽暫時降低，這與NK細胞和嗜酸性粒細胞的增加相一致。有鑒于此，該領域朝著兩個方向發展：一個涉及精細給藥方案，以確定在不激活效應細胞的情況下激活Treg；另一個涉及產生突變IL-2，旨在避免NK細胞、嗜酸性粒細胞和效應T細胞的有害激活。
B細胞也與T1D的發生有關。在動物模型中，B細胞缺乏或缺失會抑制糖尿病的發生。此外，B細胞也是有效的抗原呈遞細胞，能夠激活自身抗原特異性T細胞，從而導致糖尿病。研
利妥昔單抗與B細胞表面表達的CD20結合，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性、凋亡和補體依賴性細胞毒性導致其破壞。利妥昔單抗對許多不同的自身免疫性疾病都有療效，包括系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎。
利妥昔單抗在新近發作的T1D患者中進行了試驗。49人接受利妥昔單抗治療，29人接受安慰劑治療。主要觀察指標是首次輸注后1年MMTT中刺激的C肽水平。該臨床試驗的結果表明，去除B細胞明顯有益：利妥昔單抗治療組的平均C肽水平高出20%（利妥昔單抗組為0.56pmol/ml，安慰劑組為0.47pmol/ml），治療還顯著降低了糖化血紅蛋白水平（6.76% vs 7.00%），并減少了所需的胰島素劑量（0.39U±0.22/kg vs 0.48U±0.23/kg）。
IL-1β
IL-1β分泌隨著糖尿病和胰島β細胞破壞的進展而增加；然而，兩項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，分別給予Canakinumab（一種人類抗IL-1單克隆抗體）或Anakinra（一種人類IL-1受體拮抗劑），均未顯示任何保護作用。這與IL-1受體或IL-1β缺陷型NOD小鼠的研究數據一致，在這些研究中未觀察到對糖尿病發展的保護作用。類似地，在最近一項針對新診斷T1D患者的試驗中，阻斷IL-6Ra似乎并沒有帶來益處。
TNF-α
TNF-α在一段時間以來一直是T1D的關注目標。對NOD小鼠的研究產生了復雜的結果，表明TNFα發揮著位點特異性、細胞類型特異性和年齡依賴性的作用。向新生小鼠注射抗TNF-α抗體可顯著抑制糖尿病的發展，然而，如果在成年小鼠中開始治療，保護作用就會減弱，并且給予TNF-α本身會加劇新生小鼠的疾病，但在成年小鼠中卻相反地延遲了疾病的發生。
Etanercept是一種與TNF-α結合的重組可溶性TNF受體融合蛋白，在一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照可行性研究中，Etanercept的平均C肽水平比基線水平增加了39%，而安慰劑組的平均C肽水平下降了20%。最近，Golimumab，一種先前被批準用于治療類風濕性關節炎和潰瘍性結腸炎的抗TNFα單克隆抗體，也在新診斷的T1D患者中進行了測試。在這項II期隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，給藥52周后，治療組的C肽顯著增加，胰島素使用顯著減少。
IL-21
IL-21作為T1D免疫治療的靶點也具有一定的吸引力。IL-21是濾泡輔助性T細胞（Tfh細胞）產生的特征性細胞因子，為B細胞抗體的產生提供幫助，因此在體液免疫中發揮重要作用。
缺乏IL-21或IL-21受體的NOD小鼠可防止糖尿病的發生，而在胰島中轉基因表達IL-21足以在非自身免疫易感小鼠中誘導糖尿病。在一項對新近發病的T1D患者進行的II期隨機雙盲、雙模擬、安慰劑對照研究種，分別比較了抗IL-21、抗IL-21聯合利拉魯肽、單獨利拉魯肽或安慰劑的治療。研究發現，與安慰劑相比，所有治療組的HbA1C均降低；然而，在抗IL-21與利拉魯肽的聯合治療中，觀察到MMTT后C肽的減少降低，表明聯合治療組與單一治療組相比，β細胞功能增強。
腸道細菌組成等環境因素對形成免疫反應和調節T1D易感性非常重要。細菌成分的這些變化也與早期β細胞自身抗體反應的發展有關。
益生菌是一種對健康有潛在益處的細菌，也因其調節T1D易感性的作用而被廣泛研究。在一項針對健康成年人的雙盲隨機試驗中，L.johnsonii N6.2乳桿菌被證明是安全的，可誘導耐受性免疫反應。目前正在對患有T1D的兒童、青少年和成人進行研究，以確定其安全性、耐受性和有效性（NCT03961854和NCT03961347）。
目前，T1D的微生物衍生療法領域仍處于早期發展階段，需要更多的工作來確定是否可以利用它來調節免疫反應并提供長期臨床益處。
自從發現胰島素以來的100年里，T1D仍然沒有治愈的方法。然而，免疫治療的前景正在逐漸開始實現，在預防和新發病環境中都有進展的早期跡象。前進中的關鍵挑戰在于辨別哪些干預措施最適合哪個疾病階段，因此，更好地了解與診斷年齡相關的疾病類型，最終將為個體對不同治療方案的分層提供信息。使用生物標記物，如Tfh，或Treg和可溶性IL-2R來消除臨床反應的異質性也將是關鍵。
隨著有效的免疫療法逐漸開始出現，重要的是建立機制，讓更多的人可以選擇參與T1D診斷的臨床試驗，以便對候選干預措施進行比較。結合識別高危人群的大規模舉措，T1D治療和預防的新格局正在開始形成。
參考文獻：
1. 100 years post-insulin: immunotherapy asthe next frontier in type 1 diabetes. Immunother Adv. 2021 Jan; 1(1):ltab024.
