近年來，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，且呈現(xiàn)低齡化的趨勢(shì)，已成為了亟待解決的公共衛(wèi)生問題。
因糖尿病起病隱匿，在確診糖尿病前，患者通常會(huì)有較長一段時(shí)間處于慢性高血糖狀態(tài)，而由高血糖導(dǎo)致的糖尿病血管病變、糖尿病腎病等多種并發(fā)癥將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和臨床預(yù)后，因此對(duì)糖尿病患者進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)具有重要的臨床意義。
ADA 標(biāo)準(zhǔn)中指出，滿足以下條件任意一條者，建議進(jìn)行糖尿病前期或糖尿病篩查：
1）年齡 ≥ 35 歲
2）BMI ≥ 25 kg/m2 且合并至少 1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素：
- 高血壓（> 140/90 mmHg 或使用降壓藥者）
- 高脂血癥（HDL-C < 35 mg/dL 或甘油三酯 > 250 mg/dL）
依據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，83% 的美國成人符合這個(gè)篩查標(biāo)準(zhǔn)，即幾乎所有的美國成人都需要進(jìn)行糖尿病前期/糖尿病的篩查，這與超重/肥胖的發(fā)病率的增加，以及合并心血管、代謝相關(guān)高危因素人群增加有關(guān)[1]。
▍ 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)
血糖相關(guān)指標(biāo) —— 空腹血糖（FPG）、負(fù)荷后 2 小時(shí)血糖（2 hPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）是目前早期篩查和診斷糖尿病及糖尿病前期的主要指標(biāo)。但需要指出的是，2 hPG 的變異度最大（個(gè)體內(nèi)變異系數(shù) 16.6%），F(xiàn)PG 的差異次之（個(gè)體內(nèi)變異系數(shù) 5.7%），而 HbA1c 相對(duì)最為穩(wěn)定（個(gè)體內(nèi)變異系數(shù) 3.6%）。
依據(jù) 2023 年發(fā)布的 ADA 標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)延續(xù) 2010 年 ADA 的標(biāo)準(zhǔn)（圖 1），定義為 FPG ≥ 7.0 mmol/L 和/或 2 hPG ≥ 11.1 mmol/L 和/或 HbA1c ≥ 6.5%。對(duì)于有高血糖的臨床癥狀者，其隨機(jī)血糖 ≥ 11.1 mmol/L 也可診斷糖尿病。
圖 1. 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010 ADA 標(biāo)準(zhǔn)）
這里就涉及到了相關(guān)指標(biāo)切點(diǎn)的選擇依據(jù)。
如圖 2 所示，在進(jìn)行了 PPD 試驗(yàn)后，受試者的皮膚硬結(jié)范圍從 0 ~ 27 mm 不等，且以 10 mm 為界，可以將相關(guān)結(jié)果直觀的分為低數(shù)值組和高數(shù)值組。因此，選取硬結(jié)范圍 ≥ 10 mm 作為 PPD 陽性的標(biāo)志。此時(shí)，其分布特點(diǎn)本身就為「切點(diǎn)」的設(shè)定提供了很好的參考依據(jù)。圖 2. PPD 試驗(yàn)后皮膚硬結(jié)范圍分布情況然而，在絕大多數(shù)的情況下，血糖、HbA1c 等相關(guān)生化指標(biāo)是連續(xù)型變量，盡管對(duì)于是否合并疾病狀態(tài)下，其數(shù)值有一定的區(qū)分度，但是仍有很大程度的重合（圖 3）。因此在選擇具體的診斷及篩查指標(biāo)的最適切點(diǎn)時(shí)，需要結(jié)合陰性預(yù)測(cè)值（NPV）、陽性預(yù)測(cè)值（PPV）、敏感性和特異性等指標(biāo)。圖 3. 連續(xù)型變量的最適切點(diǎn)選擇而對(duì)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其最適切點(diǎn)是依據(jù)糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)來進(jìn)行選擇的。正如這項(xiàng)發(fā)表在 JAMA 上的研究結(jié)果顯示的（圖 4），當(dāng) FPG、2 hPG 和 HbA1c 處于較低水平時(shí)，其糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率很低。而當(dāng)血糖水平明顯升高時(shí)，其糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率明顯增加 [3]。然而需要指出的是，這個(gè)結(jié)果是根據(jù)相同間隔進(jìn)行分層后的結(jié)果，因此其最適切點(diǎn)需依據(jù)其分層進(jìn)行回推。圖 4. 不同血糖水平（FPG、2 hPG 和 HbA1c）下糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率（人群依次為Pima Indians、Egyptians 以及 Third National Health and Nutrition Examination Survey）也有一些基于社區(qū)的大型流調(diào)結(jié)果，如 ARIC 研究，其結(jié)果與先前的結(jié)果相一致（圖 5），當(dāng) HbA1c 處于較低水平時(shí)，其發(fā)生中重度糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)較低，而當(dāng) HbA1c ≥ 6.5%，其出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 [4]。圖 5. HbA1c 水平與中重度糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系需要注意的是，大樣本的研究結(jié)果指出，兩個(gè)血糖指標(biāo)連用較單一指標(biāo)與臨床預(yù)后關(guān)系更為密切，因此 ADA 診斷標(biāo)準(zhǔn)有一項(xiàng)重要備注指出，對(duì)于沒有明顯高血糖癥狀的患者，單個(gè)血糖指標(biāo)并不能用于糖尿病的診斷，即，2 次非同日測(cè)定的 FPG、2 hPG 或 HbA1c 達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，或同一天內(nèi) FPG ≥ 7.0 mmol/L、2 hPG ≥ 11.1 mmol/L 和 HbA1c ≥ 6.5% 中滿足其中至少 2 項(xiàng)者才可被確診為糖尿病。而更好的理解如何診斷糖尿病，有助于糖尿病篩查的評(píng)估，并預(yù)估未診斷的糖尿病患者數(shù)。▍ 美國糖尿病篩查與診斷現(xiàn)狀
一項(xiàng)發(fā)表在 Diabetes care 上的研究就近 30 年確診的糖尿病患者和隱匿糖尿病患者（即未被及時(shí)診斷者）的變化趨勢(shì)進(jìn)行了分析（圖 6）。結(jié)果顯示，近 30 年糖尿病的患病率逐年增加。然而，就隱匿糖尿病來說，在 1980s ~ 1990s 期間，隱匿糖尿病患者約占所有糖尿病患者的 40%，到了近現(xiàn)代的 2017 ~ 2020 年間，這一比例逐步下降到不足 10%，提示美國的糖尿病早期篩查策略的有效性[5]。在現(xiàn)有的篩查策略下，超過 80% 的美國成人需要接受糖尿病篩查。而經(jīng)過篩查，美國有 3000 萬成人糖尿病患者，其中僅 11% 是隱匿的糖尿病患者。但需要指出的是，盡管未被及時(shí)診斷的糖尿病人群在逐步減少，但在部分人群中糖尿病篩查力度仍有欠缺，具體為：18 ~ 65 歲中低保或沒有保險(xiǎn)的人群；男性，尤其是超重或肥胖者；社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低，無法獲得定期護(hù)理的人群。圖 6. 近 30 年糖尿病（確診和隱匿）患病率變化趨勢(shì)在我國未診斷的糖尿病比例仍較高。2010、2013 年兩次大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國糖尿病知曉率分別為 30.1% 和 36.5%，已逐漸改善，但仍處于較低水平。
糖尿病前期，即血糖水平（空腹和/或餐后血糖）高于正常值，但還沒達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的狀態(tài)。因此，處于糖尿病前期的人群是糖尿病高危人群。然而，目前糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，具體而言，有以下五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：1）FPG 5.6 ~ 7.0 mmol/L（ADA 標(biāo)準(zhǔn)）；2）FPG 6.1 ~ 7.0 mmol/L（WHO 標(biāo)準(zhǔn)）；3）2 h PG 7.8 ~ 11.1 mmol/L（ADA 和 WHO 標(biāo)準(zhǔn)）；4）HbA1c 5.7 ~ 6.4%（ADA 標(biāo)準(zhǔn)）；5）HbA1c 6.0 ~ 6.4%（國際專家委員會(huì) IEC 標(biāo)準(zhǔn)）。因此，在不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，被判定為糖尿病前期的人群不盡相同。一項(xiàng)研究就 20 歲以上的同一人群，以不同糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了判定，結(jié)果如圖 7 所示，其處于糖尿病前期的人數(shù)占比差異很大 [6]。以 ADA 的 FPG 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，近一半（43.5%）的成人被判定為糖尿病前期，提示這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)或許過于寬泛。然而用 IEC 的 HbA1c 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，僅有 4.3% 的受試者被判定為糖尿病前期。該研究還評(píng)估了不同糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)下的轉(zhuǎn)歸情況（進(jìn)展為糖尿病、慢性腎病、冠心病、全因死亡率）。結(jié)果顯示（圖 8），盡管這幾個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)基本都與不良預(yù)后有關(guān)，但是其 HR 仍有明顯差異。圖 7. 依據(jù)不同糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)下美國 ≥ 20 歲成人糖尿病前期患病率圖 8. 不同糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)展為糖尿病、出現(xiàn)慢性腎病、冠心病和全因死亡率的 HR是什么導(dǎo)致了這些診斷指標(biāo)下的不同結(jié)局？為什么有些糖尿病前期患者進(jìn)展為糖尿病？如何預(yù)防糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病？Wallace 等就其進(jìn)行了研究 [7]。其研究結(jié)果顯示，BMI 是糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。同時(shí)，HbA1c 和 FPG 水平的升高或是用于早期識(shí)別從糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的高危人群的最適指標(biāo)。而對(duì)于處于糖尿病前期的中年人群，單純的 FPG 升高者未來進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較低（圖 9）。圖 9. BMI 水平與 6 年內(nèi)從糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)年齡也是很重要的因素：在高齡人群中，糖尿病前期比例超過 75%，然而其進(jìn)展為糖尿病的并不多。ARIC 研究中指出，對(duì)于處于糖尿病前期的高齡人群（平均年齡 76 歲），在進(jìn)行了為期 6.5 年的隨訪后，僅有 8% 的進(jìn)展為糖尿病，有 16% 的受試者死亡，近半數(shù)（44%）受試者血糖改善至正常 [8]。處于糖尿病前期的中年人群是糖尿病的高危人群，與潛在致殘率及致死率有關(guān)。糖尿病前期的篩查有助于早期識(shí)別糖尿病高危人群，并可通過改善生活方式、減重等預(yù)防其進(jìn)一步進(jìn)展為糖尿病。然而，需要更進(jìn)一步的研究以尋找更適合的糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)或許可使其篩查更高效。而對(duì)于糖尿病來說，風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在，閾值反映權(quán)衡。HbA1c 聯(lián)合時(shí)點(diǎn)血糖是早期篩查和診斷糖尿病的有效指標(biāo)。那么，對(duì)我國的糖尿病以及糖尿病前期篩查有無借鑒意義呢？丁香園內(nèi)分泌時(shí)間邀請(qǐng)到四川大學(xué)華西醫(yī)院童南偉教授、張馨月醫(yī)學(xué)博士，進(jìn)行點(diǎn)評(píng)和解答。
糖尿病疾病負(fù)擔(dān)是全球共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。糖尿病前期是介于正常血糖與糖尿病之間的高血糖狀態(tài)，雖然未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但同樣與心血管疾病、微血管疾病、腫瘤、癡呆、抑郁及全因死亡等風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，無論是預(yù)防糖尿病還是其心血管病變，首先應(yīng)及時(shí)識(shí)別糖尿病前期。ADA 指南建議對(duì)年齡超過 35 歲或者 BMI 超過 25 kg/m2 （亞洲人 23）且合并至少一項(xiàng)心血管代謝危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行糖尿病前期的篩查。研究表明，年齡及 BMI 為與糖尿病前期最相關(guān)的兩個(gè)危險(xiǎn)因素，年齡越大、BMI 越高，糖尿病前期發(fā)病率隨之增加。依據(jù)此糖尿病前期篩查標(biāo)準(zhǔn)，超過 80% 美國成人需要進(jìn)行糖尿病前期篩查。有效篩查糖尿病前期首先基于準(zhǔn)確的診斷，這就涉及血糖檢測(cè)指標(biāo)及最佳診斷切點(diǎn)的選擇等。空腹血糖、口服 75 克葡萄糖負(fù)荷餐后 2 小時(shí)血糖及糖化血紅蛋白是目前糖尿病前期/糖尿病診斷的主要檢測(cè)指標(biāo)，也有研究對(duì)糖化白蛋白、果糖胺、餐后 1 小時(shí)血糖等指標(biāo)與糖尿病發(fā)生及心血管病變關(guān)系進(jìn)行了報(bào)道及肯定。目前糖尿病前期的診斷血糖水平切點(diǎn)是依據(jù)進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)確定，但是必須強(qiáng)調(diào)，糖尿病前期與正常血糖水平之間沒有絕對(duì)切點(diǎn)，就像血壓一樣，是連續(xù)變量，但是作為診斷標(biāo)準(zhǔn)必須基于對(duì)健康的危害人為的選擇一個(gè)切點(diǎn)。因此對(duì)于糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前存在爭議，主要有 ADA 標(biāo)準(zhǔn)、WHO 標(biāo)準(zhǔn)、IEC 標(biāo)準(zhǔn)，全球尚未達(dá)成共識(shí)。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不一致，目前缺乏關(guān)于糖尿病前期發(fā)病率的全球性統(tǒng)一數(shù)據(jù)，各研究報(bào)道的發(fā)病率、臨床合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等也存在較大差異。未來需要更進(jìn)一步的研究（如尋找其他血糖檢測(cè)標(biāo)志物、基于心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)確定診斷切點(diǎn)等）建立糖尿病前期的最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)，幫助早期準(zhǔn)確識(shí)別非糖尿病性高血糖，及時(shí)預(yù)防或延緩糖尿病前期及糖尿病相關(guān)的高血糖介導(dǎo)的靶器官損傷的發(fā)生。
? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考
內(nèi)容來源：美國糖尿病學(xué)會(huì)第 83 屆學(xué)術(shù)年會(huì)（ADA 2023），Elizabeth Selvin，Approaches to effective screening for diabetes and prediabetes[1] Fang M, Wang D, Echouffo-Tcheugui JB, Selvin E. Prediabetes and Diabetes Screening Eligibility and Detection in US Adults After Changes to US Preventive Services Task Force and American Diabetes Association Recommendations. JAMA. 2022 May 17;327(19):1924-1925. doi: 10.1001/jama.2022.5185.[2] Edwards et al. WHO monograph 12, 1953 (L.gordis, epidemiology)[3] Davidson MB, Schriger DL, Peters AL, Lorber B. Relationship between fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin: potential for false-positive diagnoses of type 2 diabetes using new diagnostic criteria. JAMA. 1999 Apr 7;281(13):1203-10. doi: 10.1001/jama.281.13.1203. Erratum in: JAMA 1999 Jun 16;281(23):2187.[4] Selvin E, Ning Y, Steffes MW, Bash LD, Klein R, Wong TY, Astor BC, Sharrett AR, Brancati FL, Coresh J. Glycated hemoglobin and the risk of kidney disease and retinopathy in adults with and without diabetes. Diabetes. 2011 Jan;60(1):298-305. doi: 10.2337/db10-1198.[5] Fang M, Wang D, Coresh J, Selvin E. Undiagnosed Diabetes in U.S. Adults: Prevalence and Trends. Diabetes Care. 2022 Sep 1;45(9):1994-2002. doi: 10.2337/dc22-0242.[6] Echouffo-Tcheugui JB, Selvin E. Prediabetes and What It Means: The Epidemiological Evidence. Annu Rev Public Health. 2021 Apr 1;42:59-77. doi: 10.1146/annurev-publhealth-090419-102644.[7] Wharam JF, Wallace J, Argetsinger S, Zhang F, Lu CY, Stryjewski TP, Ross-Degnan D, Newhouse JP. Diabetes Microvascular Disease Diagnosis and Treatment After High-Deductible Health Plan Enrollment. Diabetes Care. 2022 Aug 1;45(8):1754-1761. doi: 10.2337/dc21-0407.[8] Rooney MR, Rawlings AM, Pankow JS, Echouffo Tcheugui JB, Coresh J, Sharrett AR, Selvin E. Risk of Progression to Diabetes Among Older Adults With Prediabetes. JAMA Intern Med. 2021 Apr 1;181(4):511-519. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.8774. Erratum in: JAMA Intern Med. 2021 Apr 1;181(4):570.
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