導讀：
阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病，特征是細胞外β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和細胞內過度磷酸化的tau累積。先天性免疫通路的幾個關鍵調控因子是AD的遺傳危險因素。這些遺傳風險因素結合體內研究揭示了小膠質細胞的關鍵作用。不斷出現的新的證據也指出適應性免疫反應在AD發病機制中的重要作用。近期，《Immunity》期刊發表了題為“Emerging roles of innate and adaptive immunity in Alzheimer's disease”的綜述文章，作者總結了先天免疫和適應性免疫之間的交互作用，以及在AD發病和疾病進程中的作用。此外，作者還總結了腦實質中免疫細胞的組成和生理功能，以及腦邊界結構中形成動態疾病相關免疫生態位的細胞組成和生理功能。認為腦實質和邊界結構中的先天和適應性免疫反應都可以作為治療AD癥狀前和癥狀期的重要靶點。
01
前 言
“免疫豁免”的概念源于幾個世紀前，人們觀察到體外移植的外來組織或腫瘤在腦實質中可不受免疫抑制而存活，但在外周組織中不行。然而當組織先移植到外周，然后再移植到大腦時，它就會被排斥。盡管穩態腦實質可能不是大多數免疫細胞所在的典型位置，但在中樞神經系統（CNS）所處的周圍環境發生改變后，非常駐免疫細胞能夠遷移到腦實質并在其中生存。中樞神經系統由不同的隔室組成：包含實質、脈絡膜叢和腦脊液（CSF）的蛛網膜下腔、腦膜和腦顱骨骨髓。享有免疫豁免特權的部位似乎是特定的，并具有區域性差異。現在人們已經認識到先天性和適應性免疫系統的細胞在維持中樞神經系統于穩態中均發揮重要作用。在穩態的大腦中，小膠質細胞一直監視著腦實質。適應性免疫細胞和先天免疫細胞的水平都很低，如T細胞、B細胞、中性粒細胞、單核細胞及其來源的巨噬細胞，它們可以進入大腦（特別是腦脊膜）并在大腦發育和學習中發揮作用。最近的研究表明，適應性和先天免疫細胞可以通過連接顱骨骨髓和硬腦膜的顱骨通道填充硬腦膜。因此，在穩態條件下，免疫細胞可以進入大腦的邊界區域，并與實質內的細胞群形成潛在的連接。在穩態條件下，中樞神經系統的大多數適應性免疫細胞位于其邊界，這為檢測并響應大腦和脊髓功能變化提供了可能性，同時通過免疫保護來維持神經元功能（圖1 A）。
圖1：先天性免疫和適應性免疫在穩態和AD大腦中的相互作用
在疾病條件下，如神經退行性疾病，先天性免疫和適應性免疫都會發生一系列復雜的變化。阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病。一個多世紀以前，1907年，Alois Alzheimer發表了一個51歲婦女的病例報告，她表現出失憶、混亂和定向障礙的癥狀。病理學上，AD的特征是局部腦萎縮，相應的神經元和突觸丟失，這可能導致認知功能的變化。也有研究認為AD是一種蛋白質聚集障礙疾病，涉及兩種主要蛋白質。淀粉樣蛋白β （Aβ）在細胞外累積成淀粉樣斑塊并在腦血管壁中積累，形成腦淀粉樣血管病（CAA）。微管相關蛋白tau主要聚集在神經元的細胞質中，并以翻譯后修飾的形式出現，包括過度磷酸化和其它翻譯后修飾。Tau聚集物存在于Aβ斑塊周圍的營養不良神經突（NP Tau）、神經泌絲（NTs）和神經纖維纏結（NFTs）中。AD不僅僅是一種蛋白質病，因為Aβ和tau聚集導致突觸、神經元和血腦屏障（BBB）的損傷，進而導致反應性小膠質細胞和星形膠質細胞以及一些外周免疫細胞浸潤。因此，即使在不被認為是自身免疫性疾病的情況下，免疫環境也可能發生變化，局部環境變化和免疫細胞從血液和邊界區域浸潤都可能導致AD腦實質內先天和適應性免疫系統的發生明顯變化（圖1B）。
在這篇綜述中，作者重點介紹AD病理特征隨AD進程的變化，AD局部先天和適應性免疫的研究進展，免疫反應在AD進展中的可能作用，以及制定相應治療策略的挑戰和機遇。
02
AD的病理發展與進展
AD有一個漫長的臨床前階段，隨后是臨床癥狀階段。Aβ沉積開始于新皮層，并在疾病的臨床前（無癥狀）階段緩慢而穩定地積累。這一過程開始于臨床上可檢測到認知障礙發生前約20年。癥狀出現的時間，通常以情景記憶障礙為特征，這時候Aβ沉積已經非常多，接近其最大程度。Tau病理直到出現癥狀的前幾年才開始在新皮層的特定區域積聚，其存在的位置與臨床可檢測到的認知障礙以及腦萎縮的發生和進展高度相關。目前通過使用血漿、CSF和神經影像生物標記物可以在活體人腦中檢測蛋白質聚集的變化，這些生物標記物在疾病分期、結果預測和評估不同治療方法方面具有重要價值。例如，當淀粉樣蛋白開始沉積，腦脊液和血漿中可溶性單體Aβ42水平和Aβ42/40比值下降，隨后不同種類的p-tau和總tau增加，這些都標志著淀粉樣蛋白沉積增加。隨著淀粉樣蛋白的廣泛積累，tau病理開始進入新皮層并擴散，這些變化可通過淀粉樣蛋白和正電子發射斷層掃描（PET）進行淀粉樣蛋白和tau成像來檢測。tau病理擴散后，使用PBR28等化合物進行PET掃描可以在體內檢測到小膠質細胞的激活。作為淀粉樣斑塊的主要成分，Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）在α或β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶分別以非淀粉樣或淀粉樣模式連續分解產生。在內體加工后，在突觸活動調節的過程中，Aβ被分泌到組織液 （ISF）。在非病理條件下，Aβ主要以40個氨基酸的多肽（Aβ40）的形式存在，還有少量其它形式的Aβ肽，包括更長、更具淀粉樣變性的形式，如Aβ42。在常染色體顯性AD中，Aβ聚集的早期發作是由多種因素驅動的，取決于基因突變，包括（1）相對過量的Aβ42和較長而非較短形式的Aβ異構體，（2）所有形式的Aβ的過量產生，（3）Aβ序列的改變導致更容易聚集的形式出現。在晚發性AD（LOAD）中，大多數證據表明Aβ清除存在問題。當Aβ聚集確實存在時，較長的形式容易形成更高階的低聚物、原纖維或纖維，如Aβ42，它們是不可溶性的并于腦實質中開始形成。一旦淀粉樣斑塊形成，反應性小膠質細胞和星形膠質細胞就會包圍纖維斑塊。這一過程與腫脹、扭曲的軸突和樹突（營養不良的神經突起）的形成有關。值得注意的是，Aβ肽不僅聚集在實質細胞外斑塊中，而且以CAA的形式聚集在軟腦膜和穿透腦血管的壁上。CAA通常會導致血腦屏障破壞、血管調節失調、缺血，有時還會出血。
正如前文提及，是tau病理，而非Aβ的積累，與認知障礙和區域性腦萎縮密切相關。Tau是一種微管結合蛋白，在正常情況下主要定位于神經元的軸突。在AD中，tau以其它方式過度磷酸化和翻譯后修飾（如乙酰化、泛素化），并聚集成寡聚體和成對的螺旋細絲，構成神經元胞體中NP tau、NTs和NFTs的結構。臨床-神經病理相關性分析表明，tau病理在AD的整個大腦中傳播了好幾年，并以一種模式分布在神經解剖學關聯的網絡中，構成Braak分期的基礎。雖然可以看到幾種模式，但最常見的模式是tau病理首先出現在內嗅皮層 （Braak I期和II期），這在大多數60歲以上人群中可見，不管他們是否患有AD。在認知衰退開始的前幾年，tau病理擴展到下丘腦和下顳葉新皮質的邊緣結構（Braak III）。這些區域參與記憶功能形成和視覺物體識別等功能。隨著認知能力的下降，tau病變出現在島葉和中顳葉皮質，然后是涉及情緒處理和記憶的區域（Braak IV），最后出現在新皮質的其他區域（Braak V和VI）。
除非伴有大量Aβ病理，否則幾乎看不到tau聚集體的朊病毒樣擴散特征，這表明在疾病發展過程中Aβ和tau病理功能上相互作用。Aβ和tau之間的功能相互作用引出以下問題：（1）Aβ的病理如何影響tau的病理和tau相關的神經變性？（2）tau的病理是否會反過來對Aβ的病理產生影響？通過將人AD-tau注射到攜帶淀粉樣蛋白斑塊的轉基因小鼠的大腦中，含有Aβ斑塊的轉基因小鼠在一定時間內成功地產生了三種類型的tau病理（NP tau、NTS和NFTs），這表明Aβ斑塊創造了一個獨特的環境，有助于tau種子的快速擴散。重要的是，在這個模型系統中，小膠質細胞在這一過程中起著關鍵作用。Aβ斑塊是啟動病理性tau傳播級聯的必要條件，但不是充分條件，因為還需要具有正確構象的錯誤折疊的tau種子。在表達人Aβ和tau的小鼠中，tau依賴性神經元活動抑制主導Aβ依賴性神經元過度活動，這再次表明決定功能狀態的是Tau而不是Aβ。一個流行的假設是，存在一個Aβ依賴性疾病期，主要發生在疾病的癥狀前階段，這對于全面爆發是必要的，但不是充分的。確定癥狀出現的時間很重要。隨后會有一個更獨立于Aβ的時期，推動疾病的發展。如果這一假設是正確的，那么如果在Aβ非依賴性疾病階段進行抗Aβ治療的益處可能是有限的。考慮到這些事件的發生時間以及Aβ和tau之間的相互作用，在Aβ依賴病期之前或期間進行針對Aβ的治療，并在Aβ非依賴病期針對tau或聯合治療，有望產生更好的效果。同時，闡明Aβ和Tau之間的潛在驅動因素和功能相互作用，包括先天和適應性免疫反應、脂質代謝、自噬、蛋白酶體功能、囊泡轉運和線粒體功能的變化，可能有助于調節疾病進展。
03
AD遺傳易感因素在先天性免疫和AD中的意義
罕見的常染色體顯性阿爾茨海默病是由3個基因中的一個突變引起的，即β-淀粉樣前體蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）或早老素2（PSEN2）。這些病例的臨床發病年齡通常在30歲至60歲之間。LOAD在65歲以后發病，也受到遺傳因素的高度影響，遺傳學研究對于了解LOAD的潛在病因非常重要。全基因組關聯分析（GWAS）以及其它方法已經確定了許多AD危險因素；有趣的是，超過一半明顯涉及特定基因的風險基因在免疫細胞，特別是小膠質細胞和巨噬細胞中顯著富集或唯一表達，包括APOE，髓系細胞觸發受體2（TREM2），ATP結合盒轉運體（ABCA）家族，補體，CD33，HLA家族，MEF2C和MS4A家族。在基礎條件下或在疾病相關背景下對動物的這些遺傳變異進行建模，揭示了免疫反應不僅是AD病理的次要反應，而且是疾病發展和進展的關鍵驅動因素。阿爾茨海默病的遺傳危險因素如何與先天免疫相聯系，以及它們在阿爾茨海默病發病機制中的作用將在以下幾節中討論。
ApoE是一種存在于脂蛋白顆粒中的載脂蛋白。根據其存在的脂蛋白類型（例如極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白），它可以通過受體介導的內吞作用將脂類和膽固醇輸送到靶細胞。當處于高密度脂蛋白中時，它也參與脂類和膽固醇流出細胞的反向運輸。ApoE在許多器官中都有表達，在肝臟和腦中表達最多。在腦內，ApoE主要由星形膠質細胞和少突膠質細胞產生，而在疾病條件下，其在反應性小膠質細胞中的表達顯著增加。低密度脂蛋白受體（Ldlr）和脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）是調節腦內ApoE水平和其它效應的主要代謝受體。就其在調節中樞神經系統細胞膽固醇和脂質外排的作用而言，含有ApoE的高密度脂蛋白通過Abca1和Abcg1增加其脂化狀態來參與這一過程。
人類ApoE是一種由299個氨基酸組成的蛋白質，有三個變異體，即E2（cys112/cys158）、E3（cys112/arg158）和E4（arg112/arg158）。研究表明，ApoE是LOAD的最強遺傳易感因素。最近研究表明，擁有兩個ApoE3 Christchurch （R136S）突變副本的個體具有抵抗常染色體顯性AD導致的認知能力下降的作用。這種效應背后的機制尚不清楚。然而，該個體有大量的淀粉樣變性和較少的tau病變，且有不同于其他病例的空間定位，表明這種ApoE突變體作用于Aβ和tau之間的界面，可能是通過影響先天性免疫反應起作用。在另一種情況下，ApoE3變異體（V236E）似乎通過減少ApoE4聚集和增加膽固醇外流而減少Aβ病理。與ε3等位基因相比，ε4等位基因增加疾病風險，而ε2等位基因以劑量依賴的方式降低疾病風險。ApoE4攜帶者淀粉樣蛋白沉積更多，發病更早，一旦出現癥狀，癥狀進展更快。轉基因動物研究證實ApoE4強烈影響Aβ沉積、tau介導的神經變性和其它表型，如血腦屏障功能障礙、抗原遞呈和T細胞激活。就其在腦脂代謝中的作用而言，ApoE已被證明影響星形膠質細胞和小膠質細胞的脂代謝，這可能與其在AD病理中的一些作用有關。
ApoE是Aβ播散和斑塊形成所必需的。Aβ沉積小鼠與ApoE-/-小鼠雜交，幾乎不會形成纖維狀Aβ或CAA。在表達人ApoE3或ApoE4的APP/PS1-21小鼠中，出生后立即使用反義寡核苷酸（ASOS）降低ApoE水平可使Aβ播種和沉積顯著減少，且4月齡時Aβ的病理變化減少。相反，在APP/PS1轉基因小鼠出生時就過表達ApoE4會增加Aβ播種和病理。ApoE對Aβ播種和斑塊形成的影響似乎大都來自星形膠質細胞。在5xFAD小鼠模型中，通過Csf1r-Cre/ApoE f/f選擇性敲除小鼠小膠質細胞中的ApoE4對Aβ沉積沒有顯著影響；然而，通過在APOEf/f小鼠中使用小膠質細胞特異性啟動子表達Cre，選擇性地將人ApoE亞型從小膠質細胞中移除，以及這種操作對Aβ相關病理的影響仍有待評估。有趣的是，在有Aβ沉積的小鼠（如APP/PS1-21和APP/PS1△E9小鼠）中敲除內源性ApoE，導致Aβ纖維顯著減少，非纖維Aβ沉積增加。在少數確實形成了纖維斑塊的ApoE-/-小鼠腦內，可觀察到斑塊相關的小膠質細胞減少和更嚴重的神經炎性營養不良，表明ApoE在介導小膠質細胞活化、Aβ斑塊以及Aβ誘導的局部神經突損傷方面發揮了重要作用。另一方面，在星形膠質細胞、小膠質細胞和內皮細胞上，ApoE競爭性結合Aβ受體，如Ldlr和LRP1，因此削弱了抗體的清除。ApoE亞型的不同是否會影響淋巴和腦膜淋巴管對Aβ的清除尚不清楚，還需要進一步研究。
在tau介導的神經退行性變中，ApoE也發揮重要作用，并且不同ApoE亞型表現出不同的作用。據報道，在散發性tau蛋白病中，攜帶ApoE4等位基因的個體表現出更多的神經變性。P301S tau轉基因小鼠與人ApoE基因敲除小鼠雜交，與ApoE2或ApoE3相比在ApoE4存在下，觀察到更多的tau病理和腦萎縮以及更明顯的反應性小膠質細胞和星形膠質細胞。此外，P301S小鼠內源性ApoE-/-或選擇性敲除星形膠質細胞ApoE4會導致小膠質細胞和星形膠質細胞介導的反應性減弱、疾病相關基因表達變化和區域性腦萎縮。將ApoE4從小膠質細胞中選擇性敲除是否會影響tau的病理或tau介導的神經變性仍有待研究。
Trem2 是免疫球蛋白受體超家族的成員，表達于破骨細胞、巨噬細胞和小膠質細胞，其在吞噬、代謝和免疫調節中發揮重要作用。磷脂、脂蛋白包括ApoE、Aβ寡聚體和凋亡神經元在內的脂蛋白均被報道為Trem2 潛在的配體。人類的Trem2 R47H突變，明顯增加AD風險，可能與Trem2 功能降低有關。配體與受體胞外結構域結合后，TREM2跨膜結構域與酪氨酸激酶結合蛋白（DAP12）和造血細胞信號轉導子（DAP10），它們依次招募酪氨酸蛋白激酶（SYK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）進行下游信號傳導。TREM2-DAP12/DAP10信號的下游通路包括細胞內鈣離子動員、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活和mTOR信號傳導。可溶性TREM2（sTREM2）是TREM2的胞外結構域被ADAM10/17（一種含有去整合素和金屬蛋白酶結構域的蛋白）切割而脫落釋放出來。sTREM2作為AD患者小膠質細胞介導的炎癥和神經元損傷的腦脊液生物標志物，促進了TREM2臨床前研究成果的轉化。對于AD患者，sTREM2的增加與記憶力下降和海馬萎縮有關。sTREM2與腦脊液tau、p-tau呈正相關，并與R47H等基因變異攜帶者有關。sTREM2促進小膠質細胞存活并觸發小膠質細胞介導的炎癥細胞因子反應。
與ApoE類似，TREM2在淀粉樣斑塊形成和tau介導的腦萎縮的背景下，對疾病相關性小膠質細胞（DAM）和疾病進展顯示出潛在的雙重作用。在5xFAD小鼠中，TREM2-/-或者與AD風險增加相關的TREM2 R47H突變導致斑塊相關小膠質細胞減少和周圍營養不良軸突增加。斑塊相關小膠質細胞在TREM2功能降低或TREM2-/-還被證明顯著加劇了Aβ相關tau在淀粉樣蛋白模型中的播種和擴散。由于TREM2功能下降與Aβ相關的局部毒性增加以及Aβ相關的tau在大腦中的播散有關，部分公司已經開發出治療方法，包括激活TREM2的抗體，這些抗體已經進入AD的臨床試驗。在淀粉樣蛋白沉積的小鼠中，3月齡的TREM2-/-小鼠纖維狀Aβ的沉積顯著提高，而后在衰老過程中纖維Aβ以較低的速率沉積，這表明TREM2在早期階段限制淀粉樣蛋白沉積，而且在疾病進展期間依賴年齡的局部微環境可能會將TREM2從有益轉化為產生更不利的影響。與TREM2在Aβ模型中的作用相比，在tau病理小鼠模型（P301S小鼠）中，TREM2-/-或者TREM2 R47H突變減弱了小膠質細胞的反應并防止了腦萎縮。這表明TREM2的激活在Aβ病理的背景下發揮有益作用，但當發生更嚴重的神經退變時，它的激活可能是有害的。需要在這一領域進行進一步研究以更好地了解TREM2激活在調節AD小膠質細胞功能中的作用，無論是急性還是慢性的，以及這些發現的轉化意義。
小膠質細胞和星形膠質細胞是中樞神經系統中合成和分泌大部分補體蛋白并表達其受體的細胞。在衰老和AD的背景下，補體途徑及其清除功能增強。在Aβ沉積小鼠模型J20中，經典補體級聯的啟動蛋白C1q在明顯的斑塊沉積之前增加并與突觸相關，可能導致突觸丟失。抑制APP/PS1DE9小鼠中的C1q、C3或小膠質細胞補體受體CR3，可減少吞噬小膠質細胞的數量以及早期突觸丟失的程度。在tau病模型中，C3ar1-/-使得P301S tau小鼠神經炎癥、突觸缺陷、tau病理以及神經變性的減輕。C5 siRNA治療減少了APP/PS1-21小鼠中Aβ相關的小膠質細胞積聚。除了與突觸結合外，C1q還直接與Aβ和ApoE結合。在AD患者和APP/PS1-21小鼠的脈絡叢和Aβ斑塊中也觀察到了C1q-ApoE復合體。這些結果表明，補體通路的異常激活也是Aβ和tau介導的神經變性的標志和驅動力，因此減弱過度激活的補體通路的是限制AD神經變性相關病理的潛在治療靶點。
04
阿爾茨海默病先天免疫中的關鍵免疫信號通路
大量研究強調了ApoE、TREM2和補體途徑在AD病理發生發展中的重要性。越來越多的證據表明，免疫信號通路在AD相關的免疫細胞變化中也很重要，并在AD的病理過程中發揮著潛在的重要作用。NF-kB是一種已知的轉錄因子，調節許多與神經炎癥、神經膠質細胞激活、氧化應激、細胞增殖和腦內細胞凋亡相關的靶基因。NF-kB在Aβ肽處理后的原代神經元和AD患者腦中早期斑塊周圍的神經元中被激活。Tau病理還激活了小膠質細胞中的NF-kB信號。在P301S tau轉基因小鼠中，NF-kB的失活部分恢復了小膠質細胞的動態平衡，逆轉了tau介導的轉錄變化，并挽救了空間學習和記憶缺陷，表明過度活躍的NF-kB信號在tau介導的腦損傷中是有害的。
NOD、LRR和NLRP3主要在巨噬細胞和激活的小膠質細胞中表達。NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和caspase-1前體形成NLRP3炎癥體，引發促炎細胞因子IL-1β和IL-18的產生。在APP/PS1△E9 Aβ沉積小鼠中，NLRP3-/-或Caspase-1-/-會顯著減少 Aβ斑塊的形成，增加小膠質細胞介導的 Aβ吞噬作用，并改善空間記憶。NLRP3炎癥小體在原發性tau病患者和tau病理小鼠中也被激活。NLRP3-/-或Caspase-1-/-減少tau蛋白在Tau22小鼠中的過度磷酸化和聚集以及Aβ誘導的tau病理，表明小膠質細胞炎癥可能是觸發Aβ病理下游的tau病理的因素之一。
mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與調節蛋白質合成、細胞能量代謝、生物合成、降解和自噬。mTOR在神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞中廣泛表達，并與其它幾種蛋白質相互作用形成兩個不同的復合體，即mTORC1和mTORC2。mTOR活性受到嚴格調控且在腦中維持基礎自噬水平。在5xFAD淀粉樣蛋白沉積的TREM2-/-小鼠的小膠質細胞中，觀察到mTOR激活和小膠質細胞凋亡受損，與代謝應激反應中的低能狀態和代償性自噬增強有關，這表明TREM2作為一種先天免疫受體，通過mTOR途徑影響AD病理中的小膠質細胞代謝。環肌酸的加入增加了小膠質細胞mTOR信號轉導和細胞活力，挽救了能量旺盛的小膠質細胞代謝，并在Trem2-/-的5xFAD小鼠中對Aβ相關的神經突營養不良提供保護性作用，提示mTOR介導的小膠質細胞代謝可能是一種獨特的治療方法。
TAM信號是由Tyro3、Ax1和Mer酪氨酸激酶受體的配體Gas6和蛋白質S激活驅動的。AXL和Mer表達于小膠質細胞和巨噬細胞，為其吞噬功能所必需。Axl和Mer在APP/PS1△E9小鼠的淀粉樣斑塊相關的小膠質細胞中表達甚至更顯著。TAM-/-小鼠出現較少的致密核心斑塊和較高的CAA，這表明TAM缺陷的小膠質細胞Aβ吞噬功能受損，并影響實質斑塊和CAA的形成。
干擾素（IFN）是廣泛表達的細胞因子，具有經典的抗病毒和免疫監視作用。干擾素家族包括兩個主要類別，干擾素-I和干擾素-Ⅱ（IFN-γ）。干擾素-I與干擾素-α/β受體（IFNAR）、IFNAR1和IFNAR2結合，激活Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK-STAT）信號通路，啟動一大組干擾素刺激基因（ISG）的轉錄，包括ISG15、Ifitm1/2/3、IRF1/7和Mx1。在淀粉樣蛋白沉積的AD模型中，激活ISG的小膠質細胞以一種年齡依賴的方式特異性地包圍含有核酸的Aβ斑塊。阻斷IFNARs有效減少5xFAD小鼠中STAT1+、CD68+和Clelc7a+小膠質細胞的數量和突觸丟失。小膠質細胞特異性的IFNAR1缺失減輕了5xFAD小鼠的認知缺陷。最近的研究還顯示，中樞神經系統浸潤性T細胞，特別是輔助性T細胞（Th1）表達IFN-γ，通過中和Aβ阻斷IFN-γ信號，可減少CD11b的表達和APP/PS1小鼠的斑塊負荷。值得注意的是，先天免疫受體和AD相關的觸發因素，如淀粉樣蛋白，以及AD中干擾素的產生是如何協調的，仍有待確定。由于tau的積聚和tau介導的神經變性與AD和原發性tau病的認知和功能下降密切相關，因此需要進一步研究來解決以下核心問題：在tau病理的背景下，干擾素信號是否會導致神經炎癥和神經變性。
05
大腦中的免疫系統和免疫反應
脊椎動物的免疫防御由兩個子系統組成：先天免疫反應和獲得性免疫反應。先天免疫系統通過生殖細胞編碼的受體對病原體作出反應，這些受體在非克隆分布的細胞類型中特別表達。在先天免疫反應中，模式識別受體，如Toll樣受體（TLRs），識別微生物病原體和與損傷相關的分子模式（錯誤折疊/聚集的蛋白質、變性DNA和脂多糖[LPS]），并且對于觸發NF-kB信號和炎癥是必不可少的。先天免疫系統的細胞成分包括樹突狀細胞（DC）、單核細胞、巨噬細胞（也包括腦中的小膠質細胞）和自然殺傷T細胞。先天免疫對觸發因素反應迅速，但其反應相對非特異性。相比之下，適應性免疫反應可以是特異的。其特異性取決于T細胞和B細胞上的大量抗原受體（TCR和BCR），這是適應性免疫系統的細胞成分。TCR和BCR的多樣性是通過位點特異性的DNA重組產生的，每個特定特異性的受體都以克隆的方式表達。這些受體共同組成了一個識別庫，增加了適應性免疫反應檢測一生中遇到的許多可能抗原的可能性。因此，先天免疫和獲得性免疫的性質構成了這兩種免疫類型之間的關鍵區別。
與免疫系統的兩個細胞組成臂一致，免疫反應分為傳入臂和傳出臂。獲得性免疫反應的傳入臂涉及將抗原呈遞給初始T細胞，導致它們的啟動和激活。來自大腦的可溶性抗原和攜帶抗原的免疫細胞被輸送到頸深淋巴結（DCLN），在那里這些抗原被抗原提呈細胞（APC）遞送給T細胞和B細胞。抗原特異的T細胞和B細胞被激活，并在運輸回大腦后進行克隆性擴張。在疾病條件下，APC在發炎的大腦中積累。目前尚不清楚腦實質中的內源性或浸潤性APC是否具有抗原提呈功能并導致適應性免疫反應。新的APC、T細胞和B細胞進入大腦，以及駐留的小膠質細胞對局部疾病病理的局部反應，導致腦實質中不同于腦內平衡狀態時的免疫狀態的改變。當抗原特異性T細胞到達腦實質并發揮其效應器功能時，適應性免疫反應的傳出開始。然而，在此之前，這些細胞需要穿過血腦屏障或從腦邊界進入實質，在那里它們新遇到一個獨特的腦生態位，包括神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞、少突膠質細胞、內皮細胞、細胞外基質和腦液。免疫系統和中樞神經系統都會持續監測環境，并根據需要進行調整，以維持體內平衡。
06
阿爾茨海默病中大腦免疫生態位的保護及其失調
先天免疫反應和適應性免疫反應都存在于中樞神經系統中，在動態平衡的腦實質中，盡管免疫生態位因免疫豁免而受到保護。在包括阿爾茨海默病在內的神經退行性疾病中，已經出現了大量關于先天和適應性免疫反應參與疾病發生或發展的數據，表明腦實質內免疫狀態和免疫雙臂的重塑。在這里，作者回顧了最近關于保護免疫生態位的更廣泛結構及其變化的研究，這些結構可能在人類和模型系統的AD發展和進展過程中改變先天和適應性免疫系統（圖1A和1B），并為未來的研究提供前景。
血腦屏障由腦微血管內連續的內皮細胞屏障組成，該屏障具有封閉的細胞間接觸，并被周細胞和星形膠質細胞終足所覆蓋。腦毛細血管的獨特結構導致了高的跨內皮細胞電阻和低的細胞旁和跨細胞的滲透性，從而限制了血液攜帶的分子進入大腦，除非它們在內皮細胞中有專門的受體和轉運體。神經成像和病理學研究表明，在AD和其他神經退行性疾病中，以及在AD病理模型中，BBB功能障礙。這些變化包括血腦屏障通透性增加、微出血、葡萄糖轉運減少、P-糖蛋白-1外流功能受損、抗體跨血腦屏障清除減少以及白細胞浸潤增加。組織學研究也揭示了顯著的病理變化：AD患者死后腦組織，體外從AD患者的誘導多能干細胞獲得的人血腦屏障樣結構，以及帶有AD病理的轉基因小鼠模型的血腦屏障改變。這些病理改變包括血源性蛋白滲漏，周細胞和內皮細胞變性，以及外周細胞浸潤。盡管已有關于AD臨床前期和臨床癥狀期BBB的動態細胞和分子變化的研究，但關于BBB變化的區域特異性、其在區域免疫重塑以及AD進展中的意義仍需更多的研究。這將對調節血腦屏障的潛在療法進行評估，既可以在神經變性期間恢復其功能，也可能開發繞過血腦屏障輸送藥物的方法，例如最近實現的使用轉鐵蛋白受體結合生物制品的方法。
腦膜是一個包裹大腦的三層結構，包含兩個薄的內層，軟腦膜和蛛網膜物質（合稱軟腦膜），以及外部硬腦膜層。腦脊液由脈絡叢的特殊上皮細胞產生，在軟腦膜內的蛛網膜下腔流動。腦脊液可以從血管周圍空間流入大腦的ISF，這種流動可以被星形膠質細胞末端足部水通道蛋白-4 （AQP4）調節，即所謂的Glym Phatic系統。AQP4極化分布在星形膠質細胞的血管周圍末端足部，表達缺陷和定位錯誤會導致Aβ清除量減少，這與AD有關。在未來的研究中，確定血管周圍巨噬細胞、星形膠質細胞、內皮細胞和周細胞在CSF/ISF血流中包圍穿透血管的作用以及它們在生理和病理狀態下與神經元的相互作用將是有趣的。這種流動在實質內細胞外分子的交換中可能很重要，如細胞因子、可溶性Aβ和ISF內的抗原，可以通過硬膜淋巴管在離開中樞神經系統之前重新進入腦脊液。
單細胞轉錄學研究已經成功地描述了硬腦膜和硬腦膜竇內的免疫群體，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、固有淋巴樣細胞（ILCs）、肥大細胞、中性粒細胞、B細胞和T細胞。T細胞更可能來自血液，T細胞更可能來自血液，而B細胞、單核細胞和中性粒細胞似乎來自從頭骨到大腦通道的鄰近骨髓。腦脊液中的CNS來源的抗原聚集在硬腦膜竇周圍，被局部APC捕獲，并可被呈遞給巡游的T細胞。這種監測是由形成竇間質生態位的內皮細胞和壁細胞實現的。T細胞在該部位識別DC和巨噬細胞呈遞的抗原，促進組織常駐表型和硬腦膜內的效應功能。
有趣的是，功能性淋巴管存在于硬腦膜內，能夠將來自腦實質的腦脊液和局部免疫細胞（如T細胞）的液體和細胞因子運送到dCLN，從而允許腦源性抗原和外周T細胞之間的相互作用。硬腦膜淋巴系統的發現使人們對中樞神經系統、其交界區和外周如何溝通有了新的認識，特別是在神經免疫相互作用方面。這可能會為神經退行性疾病中的神經免疫參與者提供重要線索。除了為分子進入和排出大腦提供了一條不受血腦屏障影響的途徑外，腦膜還提供了一個場所，在此處外周免疫細胞可以即刻，甚至在傳遞給dCLNs之前，對APC在局部遞呈給T細胞的可溶性抗原儲備進行采樣。
在13到14個月齡的5xFAD Aβ沉積小鼠中觀察到腦膜淋巴功能障礙，伴隨著整個腦膜中Aβ沉積顯著增加。切除5xFAD小鼠的腦膜淋巴管會加重Aβ在腦和腦膜中的沉積、小膠質細胞增多和神經血管功能障礙，并影響抗Aβ免疫治療的結果。有趣的是，增強腦膜的淋巴功能與Aβ抗體免疫治療相結合，可改善Aβ從腦中的清除。在未來，解決腦膜淋巴內皮細胞以及構成人類中樞神經系統中腦膜淋巴管的其他細胞如何同時受到AD相關病理的影響，以及靶向大腦淋巴系統是否也是影響神經免疫相互作用以影響tau病和tau介導的神經退行性疾病的有效方法，將是非常有趣的。
07
阿爾茨海默病患者腦實質內固有免疫生態位的重建
AD患者中觀察到包括血管炎癥、血腦屏障功能障礙和腦膜淋巴系統引流障礙在內的保護措施的缺失。當保障措施失調時，包括神經遞質、趨化因子和細胞因子、抗原、凋亡神經元誘導的受體系統類別、脫髓鞘以及腦實質中反應性小膠質細胞、星形膠質細胞和微血管內皮細胞產生的梯度信號在內的綜合信號成分可能導致白細胞浸潤。這可能會導致腦實質內先天免疫和獲得性免疫的重大變化，而影響疾病的進展。
小膠質細胞是由卵黃囊紅髓樣前體產生并在胚胎發育過程中遷移到腦實質的先天性免疫細胞。據報道，小膠質細胞廣泛參與出生前后的腦發育和腦功能調節，即免疫監視、重塑神經元連接和功能、吞噬碎片和凋亡細胞以及脫髓鞘/髓鞘再生。AD和其他神經退行性疾病患者的大腦中存在神經炎癥，而小膠質細胞是AD發生發展過程中大腦固有免疫反應的關鍵細胞成分，許多研究聚焦于小膠質細胞的細胞和分子變化上。在單細胞中進行的全基因組轉錄組研究，以及在動物模型和人類組織中進行的空間轉錄組研究，在先前討論的遺傳風險因素的影響之外，以空間和時間的方式重新審視小膠質細胞對AD發病機制中的作用。在淀粉樣蛋白沉積的背景下，DAM（也稱為MGnD）和吞噬細胞小膠質細胞可以限制淀粉樣蛋白相關的病理，并抑制Aβ介導的tau種植和擴散。對雄性和雌性AppNL-G-F小鼠皮質和海馬區小膠質細胞的單細胞研究表明，隨著時間的推移，會出現從DAM到具有活化反應小膠質細胞（ARMs）和IFN反應小膠質細胞（IRMs）的額外小膠質細胞群的轉變。ARMS和IRMS是健康衰老過程中小膠質細胞正常進化的一部分，而Aβ促進了體內平衡的小膠質細胞重新分布到ARM，這豐富了與主要組織相容性復合體（MHC）II類呈遞相關的基因（H2-AB1、H2-AA和CD74）以及已知的AD風險基因，如ApoE、TREM2、DAP12、CTSB和Spp1。APOE-/-使具有ARM特征的小膠質細胞數量減少，并影響了小膠質細胞與Aβ斑塊的相互作用，證明了ApoE的直接免疫調節功能。盡管在AD和小鼠AD病理模型中看到的小膠質細胞基因表達譜有一些重疊，MHC-II基因CD74和HLA-DRB1以及APOE的表達增加，但并不完全重合。對AppNL-G-F小鼠模型和人腦切片的空間轉錄研究揭示了斑塊誘導的基因、信號（包含補體、內酶體和溶酶體）、氧化和炎癥以及與原位Aβ相關的原位細胞生態位。在tau積累的背景下，反應性小膠質細胞和DAM/MGnD顯示出與tau病理和CNS損傷密切相關的特征性基因表達模式。在tau介導的神經變性發生時，抑制對小膠質細胞生存至關重要的集落刺激因子1受體（CSF1R），使小膠質細胞枯竭而顯著減少腦萎縮和神經元丟失。激活的小膠質細胞，包括DAM、ARM和IRM，除了影響tau病理和神經元丟失外，還可以直接分泌細胞因子，并可能通過多種機制介導突觸破壞，包括上述與先天免疫相關的信號通路。因此，監測小膠質細胞狀態的轉變和開發針對小膠質細胞介導的神經毒性和炎癥途徑的特定化合物可以用來給AD分期并制定減緩或阻止AD進展的策略（圖2）。
在AD動物模型和人類的大腦中已經發現了白細胞亞群，包括單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞。中性粒細胞通常是急性炎癥的第一線先天免疫細胞，它們也有助于慢性炎癥和適應性免疫反應。通過Ly6C/G熒光標記抗體的體內成像，在5xFAD小鼠中觀察到中性粒細胞滲透到腦實質并遷移到淀粉樣斑塊。中性粒細胞黏附于5xFAD和3xTg-AD小鼠的腦血管，并在LFA-1整合素依賴的黏附中遷移到實質中。通過LFA-1整合素阻斷中性粒細胞耗竭或抑制中性粒細胞的運輸可以減少3xTg-AD小鼠的斑塊病理和記憶衰退。單核細胞和巨噬細胞是骨髓來源的髓系細胞，在血液中循環或在組織中繁殖。基于CCR2和Ly6C的表達，促炎癥單核細胞（CCR2 High Ly6Chigh）根據炎癥信號被招募到組織中，而抗炎單核細胞（CCR2 LowLy6Clow）在血管腔中巡游。體內成像研究表明，Ly6Clow單核細胞被吸引并爬行到Aβ陽性靜脈的管腔壁上。選擇性敲除APP/PS1小鼠的Ly6Clow單核細胞導致Aβ沉積。在AD和AD病理模型的腦實質中，浸潤性單核細胞或單核細胞來源的巨噬細胞在腦實質中的存在程度尚不清楚。如果浸潤的單核細胞或單核細胞來源的巨噬細胞確實進入了AD大腦，它們的來源，如何將它們與腦內激活的小膠質細胞區分開來，以及它們對Aβ或tau相關的病理是有利還是有害仍然未知。
08
AD患者腦實質重建適應生態
T和B細胞表達的受體具有識別來自病原體、腫瘤和疾病狀態的不同抗原的潛力，并保持免疫記憶和自我耐受性。研究發現，AD患者死后組織以及Aβ和tau小鼠模型中腦脊液、軟腦膜和海馬區的T細胞增加。AD患者以CD8+T細胞為主，而不是CD4+T細胞，海馬區及其他邊緣結構的T細胞數量較多，病理改變較重，提示神經元損傷與T細胞積聚密切相關。然而，在非AD癡呆患者的海馬區也發生了神經元丟失，T細胞與斑塊或NFTs的關系并不一致。在另一項研究中，在AD患者的大腦中觀察到CD8+T細胞，尤其是在海馬區，表現為tau而不是Aβ病理。這些發現表明了T細胞在AD進展中的潛在作用，但T細胞在腦實質中的積聚需要復雜的疾病和免疫環境。有趣的是，在衰老的小鼠和人類中也觀察到T細胞的滲透。衰老大腦中的T細胞克隆性擴張，并有別于相應外周血中的T細胞，這表明它們可能識別衰老大腦中的特定抗原。研究表明帕金森病小鼠模型和患者大腦中的T細胞對a-突觸核蛋白有特異性反應。這表明在神經退行性疾病中可能存在共同的適應性免疫反應。特定的抗原，如抗體、不同修飾形式的tau，或受損神經元釋放的蛋白質或髓鞘碎片，是否被提呈給AD的適應性免疫細胞，仍然是一個主要的問題。在單細胞水平上對TCR進行測序，結合高通量肽篩選，將能夠闡明特異性抗原，進而可能產生針對病理階段的治療策略。
越來越多的遺傳和功能證據強烈表明，適應性免疫在AD發病機制和疾病進展中既有有益的作用，也有有害的作用，盡管尚不清楚這些影響是直接的還是間接的。對缺乏T細胞、B細胞、NK細胞和NKT細胞的RAG-/--5xFAD小鼠外周免疫細胞群進行基因消融，可顯著促進Aβ病理，增強神經炎癥，使小膠質細胞數量增多，減少小膠質細胞突起分支，削弱小膠質細胞吞噬功能。相反，IgG的替代或骨髓移植逆轉了這些效應并減少了Aβ的病理學，表明外周適應性免疫參與了AD的發病。在另一項研究中，Rag2-/--APP/PS1△E9小鼠的纖維狀Aβ沉積和總Aβ顯著減少，而隨著APP/PS1DE9小鼠的Rag2-/-骨髓重建，小膠質細胞吞噬Aβ的能力明顯增強，提示Aβ病理減少伴隨著T和B細胞的缺失。通過抗CD8抗體治療去除CD8+T細胞既沒有改變斑塊病理也沒有改善認知能力，但改變了APP/PS1△E9小鼠神經元和突觸相關基因的表達。調節性T細胞（Tregs）在抑制過度免疫反應和自身耐受方面起著至關重要的作用。在5xFAD小鼠和AD患者的外周血中觀察到FoxP3+Treg細胞升高。在5xFAD小鼠中，通過將Treg細胞與FoxP3-白喉毒素（DTX）受體雜交，然后給予DTX或藥物抑制Tregs來耗盡Treg細胞，增加了單核/單核細胞來源的巨噬細胞和T細胞的浸潤，減輕了Aβ病理、星形膠質細胞活化，并改善了5xFAD小鼠的空間學習。在APP/PS1小鼠的實質中存在Th1和Th17細胞，是Aβ特異的Th1細胞而不是Th17細胞產生高水平的干擾素-γ，從而增加CD11b的表達和Aβ的沉積，并損害這些小鼠的認知功能。在ICV注射Th1細胞的APP/PS1△E9小鼠中觀察到相反的結果，降低了斑塊負荷。B細胞也是一個異質群體。雖然沒有直接證據表明AD模型小鼠腦實質中存在B細胞，但在3xTg AD小鼠的脾和頸淋巴結中，活化的B細胞增加，包括CD5+CD11b+CD19+ B1a和CD5-CD11b+CD19+ B1b細胞。3XTg或APP/PS1小鼠與JHT小鼠雜交，獲得B細胞缺陷小鼠。這些小鼠在認知測試和運動活動方面有所改善。B細胞缺陷型AD小鼠Aβ負荷降低，TGF-β+小膠質細胞增多。用抗CD20/B220抗體去除活化的B細胞可改善5xFAD小鼠中與Aβ相關的AD病理。
綜上所述，適應性免疫除了直接影響神經元的活性外，還影響病理并與先天免疫相互作用，進而影響神經退行性變，表明適應性免疫是Aβ發病機制中的重要組成部分。然而，仍有其他問題有待回答，其中一些涉及（1）AD進展過程中適應性免疫變化的時間特征及考慮靶向適應性免疫系統進行干預的合適時間窗；（2）特定的淋巴細胞亞群，包括但不限于效應CD4+T細胞（Th1、Th2、Th17）、Treg、細胞毒性CD8+T細胞、衰竭的CD8+T細胞、腦內駐留的T細胞和其他主要潛在的免疫介質；以及（3）適應性免疫和先天性免疫在AD不同階段的相互作用。
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先天性免疫和適應性免疫在AD中的相互作用
在穩態條件下，Treg和效應T細胞與小膠質細胞相互作用，以及它們分泌的抗炎或促炎細胞因子，包括IL-10、TGF-β、IL-4和IFN-γ。神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞、內皮細胞或巨噬細胞等位于神經退行性或衰老生態位的腦內細胞可產生細胞因子、神經毒性活性氧（ROS）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS），導致腦實質神經炎癥級聯，從而導致T細胞入侵。同時，隨著腦環境的變化，包括腦屏障的變化，腦膜（軟腦膜血管）、BBB（實質血管）和血CSF屏障（脈絡叢）由于其粘附分子配體和整合素的高表達，可以打開通向T細胞的大門。這些活化的T細胞分泌促炎和神經毒性介質，使炎癥級聯持久，并誘導小膠質細胞狀態轉變，這可能引發或加速腦萎縮。作者和其他人的研究發現了一種小膠質細胞群體，特別是在tau病理存在時，其CD80、CD86、MHC-I和MHC-II復合體基因（如H2-D1、B2m和H2-DM）的表達很高。這種“樹突狀細胞樣”的小膠質細胞群是否在這種AD樣疾病狀態下對T細胞的抗原呈遞起作用，以及它們與T細胞亞群的相互作用，都需要進一步研究
AD腦萎縮的區域進展與tau蛋白積累高度相關，但與淀粉樣蛋白沉積無關。在AD病理模型系統中，T細胞是否與神經退行性變相關或直接促進神經退行性變仍不清楚。如果它們被證明參與介導神經退行性變，它們是否可以作為治療AD的調節靶點也是一個有趣的問題。針對PD-1/PDL1通路的免疫封鎖可改變導致AD和癡呆的常見病理因素。研究表明，該途徑可能涉及Aβ和tauopathy模型的認知功能。T細胞是釋放IFNs特別是IFN-γ的主要細胞群，在其局部浸潤和釋放細胞因子后，其固有免疫和適應性免疫可能有很強的細胞間通訊，因此在疾病狀態中發揮重要作用。IFN，特別是IFN-γ信號是否可以通過IFN-γ的中和或針對IFNGR的遺傳或操縱作為AD潛在的治療靶點，特定細胞類型（如小膠質細胞和神經元）中的IFN-γ受體需要進一步研究。因此，在未來的研究中應進一步探討適應性免疫與Tau蛋白病和神經變性以及腦實質中的免疫微環境的作用。這將有助于發現適應性免疫影響神經退行性變的直接證據。
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外周和大腦之間的交互
顯然，大腦并不孤立，外圍和大腦可能會雙向交叉對話。涉及外周和大腦之間如何進行通信的細胞和分子基礎可能包括但不限于迷走神經感覺傳入，腦源性物質進入血液并與外周免疫細胞通信，外周免疫細胞或活性因子與腦內皮或血管巨噬細胞或小膠質細胞通信，以及外周免疫細胞直接滲透到腦實質。值得注意的是，研究已經確定衰老、糖尿病、晝夜節律和睡眠功能障礙以及腸道微生物群是阿爾茨海默病的危險因素，它們會影響全身感染和炎癥以及包括阿爾茨海默病在內的慢性神經退行性疾病的進展。外周炎癥刺激誘導小膠質細胞的免疫耐受，反過來通過給3個月大的APP23小鼠單次或連續4天注射LPS注射促進或減輕Aβ沉積，并在6個月后進行分析。結果，小膠質細胞的表觀遺傳修飾導致外周免疫訓練刺激下HIF-1和mTOR信號上調。在APP/PS1小鼠中，全身炎癥改變了小膠質細胞形態，并以NLRP3依賴的方式損害了Aβ清除。清醒度的增加也會導致神經元活動增加和Aβ產生增加，抑制類淋巴系統功能和Aβ及tau的清除。腸道菌群調節Aβ病理和小膠質細胞形態學。早期抗生素對雄性APPPS1-21小鼠腸道微生物群的干擾導致Aβ斑塊病理的減少和斑塊相關小膠質細胞表型的改變。
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總結和展望
中樞神經系統的復雜性質需要它自己專門的免疫反應來檢測和應對環境變化。在穩態條件下，小膠質細胞和其他先天免疫細胞駐留并監視腦實質，清除細胞碎片，維持局部微環境穩態。這對正常的突觸活動和連接至關重要。完整的血腦屏障、腦膜層、CSF/ISF流體流動和硬腦膜淋巴系統共同工作，保護大腦具有相對免疫特權，并作為邊界免疫細胞庫與外周和腦實質的免疫系統通信。在AD中，Aβ和tau的積累，以及由這些蛋白聚集誘導的損傷，依次導致腦實質中的免疫系統激活，包括星形膠質細胞和小膠質細胞的反應性變化，大腦邊界免疫細胞的變化，包括血腦屏障病理，腦膜免疫細胞變化和淋巴引流系統功能障礙。同時，這些保護結構的功能障礙可能導致外周免疫細胞，特別是適應性免疫系統細胞異位浸潤到腦實質，從而導致AD的全新免疫環境。AD患者的先天免疫系統和適應性免疫系統都有變化，這些變化表現為不同的病理、疾病階段和嚴重程度，其中抗炎和促炎作用都在發生，并可能以重要的方式促進AD的發生和進展。先天和適應性免疫效應的協同活動對于形成適當的免疫反應至關重要。更好地理解適應性免疫在中樞神經系統免疫環境中的作用，將加深我們對適應性免疫效應因子以及先天和適應性免疫細胞的相互作用如何促進AD的發展和進展的理解。
盡管在對AD病理生理學的理解和潛在治療干預的發展方面取得了重大進展，特別是針對Aβ，但AD臨床癥狀期的基本機制仍然難以捉摸。更好地理解先天免疫系統和適應性免疫系統在AD病理過程中的具體作用，特別是在AD的tau介導期，可能會產生針對AD臨床前和臨床癥狀期的新的干預策略。繪制先天免疫和適應性免疫（尤其是小膠質細胞和T細胞）之間的疾病狀態特異性相互聯系，包括它們如何交流、抗原呈遞和其病理生理反應，將是建立獨特的治療干預措施以預防或逆轉AD和原發性tau病中的神經退行性變的關鍵所在。
精讀文獻請下載原文：
Chen X, Holtzman DM. Emerging roles of innate and adaptive immunity in Alzheimer's disease. Immunity. 2022 Dec 13;55(12):2236-2254.
發布于：陜西
