張洪源，任廣振，黃建政，王鵬源，劉威豪，湯凱璇，趙文曉
山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355
中醫(yī)認為，脾主運化、升清。飲食水谷可通過脾氣化生為精微物質轉輸全身以調節(jié)機體津液濡養(yǎng)周身，是后天維持生命活動的主要臟腑。《靈樞·五癃津液別》有“脾為之衛(wèi)”，脾健運則有助于阻擋邪氣入侵于內，保養(yǎng)正氣；反之，脾虛則易導致體內水谷精微運化失司，氣血生化不足，《脾胃論》所謂“百病皆由脾胃衰而生”。現代醫(yī)學研究顯示，腸道菌群紊亂可看作是中醫(yī)“脾失健運”的病理體現之一，二者生理病理互為因果。如潰瘍性結腸炎（UC）、慢性萎縮性胃炎、糖尿病等慢性病脾胃虛弱患者常伴免疫力下降及腸道菌群異常改變等病理現象，糾正腸道菌群可防止該類疾病的進一步發(fā)展。
作為與機體長期共生的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道菌群在機體內發(fā)揮重要作用，如抵御病原入侵、保護胃腸功能、提高免疫力等。由于人體缺乏多糖水解酶，故多糖不能被直接吸收，而腸道菌群可與多糖組分相互作用，增加有益菌，調節(jié)腸道菌群比例，且多糖組分可分解成短鏈脂肪酸（SCFA），有助于保護腸黏膜屏障功能，發(fā)揮相關藥理活性。現有研究顯示，黃芪多糖、黨參多糖、白術多糖等具有健脾功效的中藥多糖組分可通過糾正腸道微生態(tài)紊亂，改善脾氣虧虛引發(fā)的相應癥狀，為闡釋中醫(yī)“脾失健運”病機內涵及藥物多靶作用提供新思路。茲以腸道菌群為切入點，綜述近年來健脾類中藥多糖對脾虛相關病癥腸道菌群影響的研究現狀，為進一步明確健脾類中藥多糖組分的臨床應用與基礎研究提供借鑒。
人體內腸道菌群的數量高達100萬億個，以厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌4種為主，且各自相對含量占總含量99%以上，在體內與宿主形成一個極其復雜的微生態(tài)系統(tǒng)。研究顯示，人體腸道微生物群差異由后天環(huán)境主導，被稱為“人類第二基因組”，與中醫(yī)“脾為后天之本”內涵相符。脾屬中土，土乃萬物之母，主導全身氣、血、津液運行，“內傷脾胃，百病由生”：若脾失健運，精微缺乏，易使臟腑失養(yǎng)；水濕過剩，膏濁輸布代謝紊亂，則易致肥胖、糖尿病等；若脾不升清，胃氣不降，易氣機失調，氣血津液輸布受阻，使腸道菌群缺少滋養(yǎng)，功能失調，則易出現腹脹、納差等；若脾不統(tǒng)血，則邪氣易損傷腸黏膜而出血，菌群防御能力減弱，可見腸炎、潰瘍等；“脾在志為思”，脾虛則“意”不足，情志失衡影響菌群穩(wěn)態(tài)，從而影響菌群-腸-腦軸對代謝和行為發(fā)揮作用。這表明后天之本的脾與“人類第二基因組”的腸道菌群作用地位相符。另外，正常機體中菌群組成基本保持不變，穩(wěn)定參與體內信號傳導，免疫調節(jié)，以及脂質、葡萄糖、蛋白質及微量元素等多種物質的消化與吸收，維持物質代謝平衡。若腸道內有害菌異常增殖，腸道菌群發(fā)生紊亂，擾亂機體免疫功能、物質代謝等，會引起體液免疫功能下降、腹瀉、腹脹等。中醫(yī)認為，“脾者，主為衛(wèi)”（《靈樞·師傳》），主運化、升清，喜燥惡濕，又作為氣機升降之樞紐，若脾升降失司，運化失常，水谷精微混沌，《素問·陰陽應象大論篇》所謂“清氣在下，則生飧泄；濁氣在上，則生?脹”。可見，腸道菌群可能是脾為之衛(wèi)，主升清、運化之功能發(fā)揮的媒介。
盧林等研究表明，脾虛濕盛泄瀉患者胃腸功能出現紊亂，腸道雙歧桿菌、乳桿菌等有益厭氧菌數量明顯減少，而大腸桿菌、腸球菌等致病菌數量增加。腸道菌群失調能加重脾虛，脾虛亦可加重腸道菌群失調。周冠華發(fā)現，脾虛者腸道菌群發(fā)生明顯改變，其中瘤胃球菌屬、梭菌屬、普氏菌屬、雙歧桿菌比健康人明顯減少。Ma等通過對大鼠腸道內糞便的菌群培養(yǎng)發(fā)現，脾虛模型大鼠腸道菌群結構與正常大鼠有明顯差異，脾虛組大鼠雙歧桿菌和乳桿菌豐度明顯下降。李慧娟等發(fā)現，脾虛大鼠模型腸道內大腸埃希菌、腸球菌、細菌和乳酸菌數量較正常組明顯減少。可見，中醫(yī)“脾”可能是維持腸道菌群動態(tài)平衡的重要前提，而腸道菌群亦可能是“脾”的物質基礎。表明腸道菌群紊亂是中醫(yī)“脾失健運”的病理體現，二者生理病理互為因果。
UC是一種彌漫性非特異性炎癥性疾病，通常累及大腸，出現膿血便、腹痛、里急后重等。現代中醫(yī)多將其歸屬于“腸風”“腸澼”“久痢”等范疇，多由脾胃虛弱、外感時邪氣、飲食不當等因素所致。梁金花等采用 2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）/乙醇液法建立UC大鼠模型，并使用含原藥材0.2 g/mL的黃芪多糖干預治療7 d，檢測發(fā)現大鼠盲腸內雙歧桿菌、乳酸桿菌數量升高，腸桿菌、腸球菌數量降低，菌群比例恢復正常，厭氧菌代謝產物乙酸含量下降，且肝臟細菌易位數量顯著下降，細菌易位得到控制，最終作用效果優(yōu)于雙歧桿菌活菌膠囊。陳新君使用含原藥材0.5 g/mL的黨參多糖對葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的急性UC小鼠進行干預21 d，結果發(fā)現，模型小鼠結腸組織結構損傷明顯改善，且黨參多糖能促進雙歧桿菌屬、乳桿菌屬等常見益生菌增殖，具有作為益生元的潛力。同時，由于SCFA決定腸黏膜屏障的通透性，與疾病的病程及活躍度密切相關，發(fā)現黨參多糖組有普氏菌屬、糞桿菌屬、罕見小球菌屬等7種菌屬與改善SCFA產生相關，可明顯被其富集，表明黨參多糖具有改善腸道微生態(tài)，從而調節(jié)腸道異常病理狀態(tài)的能力，認為可能是四君子湯發(fā)揮作用的物質基礎，有較好的應用前景。Jing等觀察黨參多糖對DSS誘導的急性UC小鼠影響發(fā)現，黨參多糖通過促進雙歧桿菌、乳酸桿菌、克氏桿菌3種重要益生菌生長，抑制脫硫弧菌、鏈霉菌和幽門螺桿菌導致病菌生長，發(fā)揮益生菌作用。Xie等使用含靈芝多糖的特制飼料對DSS誘導的UC大鼠進行干預發(fā)現，攝入靈芝多糖對腸道菌群有明顯調節(jié)作用，可增加 SCFAs的產生菌，減少大腸桿菌，并調節(jié)炎癥相關基因。Shao等發(fā)現，1.2 g/kg猴頭菇多糖EP-1可調節(jié)乙酸誘導的UC大鼠腸道菌群，增加SCFA含量，且結腸組織G蛋白偶聯(lián)受體GPR41和GPR43表達明顯被抑制，表現出抗氧化、抗炎和增強免疫活性作用，提示猴頭菇多糖EP-1是猴頭菇發(fā)揮抗UC作用的活性成分，具有補充和替代傳統(tǒng)草藥療法的潛力。韓偉東等以香菇多糖灌胃干預鹽酸林可霉素誘導的UC大鼠，結果顯示，香菇多糖可促進雙歧桿菌與乳酸桿菌生長，抑制腸桿菌與腸球菌增殖，顯著升高腸內容物揮發(fā)性脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）含量，降低血中內毒素含量，且與雙歧桿菌活菌膠囊聯(lián)合用藥后，更能發(fā)揮作為腸道益生元的作用。可見，黃芪、黨參、靈芝等健脾類中藥多糖抗UC作用明顯，甚至可能是復方或原藥材發(fā)揮功效的主要物質基礎。
糖尿病屬中醫(yī)學“消渴”范疇，多因長期恣食肥甘厚膩、辛辣香燥之品，使脾胃受損，內蘊積熱，運化失職，從而化燥傷津，消谷耗液。其關鍵在于脾氣虛，四肢肌肉不得濡養(yǎng)，水谷精微轉輸失利，下注小便，故有日漸消瘦、小便味甘等癥狀。劉衛(wèi)寶對黃芪多糖和黃芪多糖降解產物寡糖進行體外模擬消化和糞便微生物發(fā)酵，結果顯示，二者均可顯著降低腸道環(huán)境pH值，促進SCFA產生，促進擬桿菌屬、柔嫩梭菌屬、雙歧桿菌屬等有益菌生長，降低霍爾德曼氏菌、薩特菌、Dorea菌屬、鏈球菌屬等有害菌豐度，改變腸道菌群的結構，益生活性較好，尤其產丁酸和戊酸能力顯著優(yōu)于菊粉。Liu等從工業(yè)黃芪提取廢渣中發(fā)現一種新的黃芪多糖，并用于治療實驗性糖尿病小鼠，結果發(fā)現該多糖可改善糖尿病小鼠認知障礙，降低血糖，改變腸道菌群結構，降低厚壁菌門豐度，提高擬桿菌豐度，對乳酸桿菌發(fā)揮富集作用。張文杰等使用50、100、200 mg/kg山藥多糖對肥胖糖尿病腎病大鼠灌胃干預30 d后發(fā)現，山藥多糖可降低腸道內擬桿菌屬、埃希菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬等有害菌數量，同時改善糖尿病大鼠腎功能。田麗研究發(fā)現，200 mg/kg香菇多糖可調控瘦素缺陷型2型糖尿病大鼠腸道菌群，提高丁酸鹽產生菌（如羅斯菌屬和丁酸球菌屬）相對豐度，保護腸黏膜屏障損傷，延緩脂多糖所致炎癥發(fā)生，從而緩解腸道炎癥，抑制糖尿病的發(fā)生發(fā)展。Yan等研究顯示，0.1 g/kg黃精多糖可降低2型糖尿病大鼠擬桿菌和變形菌豐度，增加厚壁菌門瘤胃球菌科和瘤胃球菌屬的豐度，預防病程進展。Li等發(fā)現，1 g/kg人參多糖可降低糖尿病大鼠血糖，通過增加厚壁菌門相對豐度和減少擬桿菌相對豐度逆轉菌群失調。Chen等觀察24 mg/kg薏苡仁多糖對糖尿病小鼠血糖和腸道微生物群影響，發(fā)現薏苡仁多糖干預4周后糖尿病小鼠血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、抗淀粉樣蛋白水平顯著降低，胰高血糖素樣肽及乳酸桿菌屬的相對豐度顯著增加，并減少擬桿菌數量，認為腸道微生物群可能是薏苡仁多糖主要藥理學靶點。丁翹觀察25、50、100 mg/kg黑靈芝多糖對糖尿病大鼠的影響發(fā)現，腸道有益菌與有害菌的組成和結構發(fā)生顯著變化，黑靈芝多糖可調控如聚糖生物合成和代謝、光合成蛋白等多條通路，從而緩解糖尿病。Chen等以400 mg/kg靈芝多糖治療2型糖尿病大鼠，發(fā)現靈芝多糖對腸道菌群有良好的改善作用，可降低氣球菌、瘤胃球菌、棒狀桿菌和變形桿菌等有害菌豐度，提高藍藻、脫鹽桿菌、類副桿菌和類桿菌數量，并改善大鼠腸道菌群的氨基酸、碳水化合物、炎癥物質、核酸代謝。
肥胖是指體內脂肪堆積過多和/或分布異常、體質量增加的一類慢性代謝性疾病，多由遺傳或環(huán)境等多種因素相互作用而成。《素問·至真要大論篇》“諸濕腫滿，皆屬于脾”，《脾胃論》“脾胃俱旺，則能食而肥”“脾虛或少食而肥”，闡明了脾虛氣化不利，水谷運化失常，水液代謝障礙，導致痰濕聚積，停積于內而引發(fā)肥胖，可見脾虛為單純性肥胖發(fā)生的根本原因。何旭云等觀察不同劑量黃芪多糖干預高脂飲食誘導的肥胖小鼠，發(fā)現肝臟脂肪變性減輕、三酰甘油水平下降，擬桿菌門與厚壁菌門相對豐度增加，變形菌門相對豐度降低，認為黃芪多糖可能通過腸道菌移植轉移發(fā)揮對肥胖小鼠的減肥效應。張智等觀察發(fā)酵黃精多糖對高脂小鼠血脂水平及腸道菌群的影響，結果小鼠體質量、脂肪指數、肝臟指數及血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平顯著降低，高密度脂蛋白水平升高，乳酸桿菌和巴恩斯氏菌占比增加，擬桿菌和梭菌XIVa占比降低，有害菌群受到抑制，有益菌群得到增殖。Sang等觀察300 mg/kg靈芝孢子體破壁孢子多糖干預高脂誘導的肥胖小鼠，發(fā)現孢子多糖可抑制小鼠體質量增長，拮抗炎癥刺激，抑制巨噬細胞浸潤，改善腸道微生物區(qū)的整體結構及屏障功能，抑制 Toll樣受體/髓樣分化因子 88/核因子-κB炎癥信號通路，從而抑制肥胖。Chang等在分離靈芝菌絲的水提取物時發(fā)現高分子多糖，且該多糖可作為益生菌降低高脂飲食小鼠的變形桿菌水平，改變梭狀芽孢桿菌、擬桿菌水平，逆轉厚壁菌門和擬桿菌水平，維持腸道屏障完整，從而減輕體質量、炎癥等。石承遠觀察人參多糖灌胃10周高脂小鼠變化，發(fā)現人參多糖可恢復小鼠受損的糖代謝，抑制脂肪堆積，改善菌群紊亂狀況，促進腸球菌增殖，抑制不動桿菌屬等有害菌，發(fā)揮減肥功效。
腸道菌群與中醫(yī)“脾”存在密切聯(lián)系。正常腸道菌群可作為“脾”發(fā)揮生理功能的重要物質載體，參與并維持機體穩(wěn)態(tài)，若腸道菌群紊亂則可認為是“脾失健運”的病理體現之一，二者生理病理互為因果。健脾類中藥多糖組分可與機體內腸道菌群相互作用。筆者認為這可能是由于健脾類中藥多味甘入脾經。此“甘”除味覺屬性外，還代表藥效糖的特征，多糖作為多數健脾類中藥的重要化學組分，可在腸道菌群作用下分解，其代謝產物又可促進失衡的菌群微生態(tài)恢復，從而發(fā)揮健脾作用，與中醫(yī)“五味入五臟”指導思想一致。故以上綜述了中藥多糖通過改善腸道菌群紊亂對 UC、慢性萎縮性胃炎、糖尿病、肥胖等與脾虛相關疾病的干預作用，從而發(fā)揮調理脾胃作用。因此，從脾論治可使機體腸道微生態(tài)逐漸改善。
但目前研究主要集中于中藥多糖增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等常見益生菌的數量，降低腸球菌、大腸埃希菌等有害菌的數量等，對其具體分子作用及與代謝相關菌種的研究還處于初級階段；另外，以腸道菌群為靶點的中藥多糖防治疾病的機制尚不明確，現有研究主要考察對腸道微生物菌群豐度和數量影響，但其作用機制及二者因果關系研究仍缺乏。
隨著中藥多糖可作為潛在益生元調節(jié)腸道菌群的相關研究逐漸深入，其在改善脾虛方面將發(fā)揮更重要的作用。建議將該類制劑用于臨床，通過利用不同中藥多糖選擇性作用或靶向性調節(jié)體內腸道菌種，擴大中藥多糖調節(jié)腸道菌群改善脾虛癥狀的范圍，從而有助于相應的臨床研究。
