現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上已經(jīng)明確，炎癥是許多慢性病的核心發(fā)生過程，控制炎癥對控制慢性疾病應(yīng)該是一種理想的策略。抗炎治療及預(yù)防炎癥的生活方式，對維持身體健康意義重大。
01 炎癥的定義
炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵生命的一種防御機制。其特征是， 免疫細胞和其他非免疫細胞的激活，通過消除病原體和促進組織修復(fù)和恢復(fù)來保護宿主免受細菌、病毒、毒素和感染的侵襲 。
在兒童和成人時期， 炎癥 在正常人體內(nèi)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但在心血管疾病、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病方面， 慢性炎癥是 共同的病理基礎(chǔ)，并可能是大多數(shù)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率增加的重要因素。
正常的炎癥反應(yīng)是有時效性的，其特征是， 當(dāng)威脅存在時，炎癥活動進行，一旦威脅過去，炎癥活動就會消失 。
炎癥根據(jù)持續(xù)時間不同分為急性炎癥和慢性炎癥。
急性炎癥 以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要征候，持續(xù)時間短，幾天到一個月，即以血管系統(tǒng)的反應(yīng)為主所構(gòu)成的炎癥。 急性炎癥的局部表現(xiàn)為：紅、腫、熱、痛和功能障礙。全身反應(yīng)表現(xiàn)為，白細胞增多，單核吞噬細胞增生，實質(zhì)性器官病變。
致炎因子持續(xù)存在并且損傷組織是發(fā)生慢性炎癥的根本原因。慢性炎癥是難以被免疫系統(tǒng)識別的，導(dǎo)致機體衰老、組織病變的，低微的、全身性的、持續(xù)炎癥反應(yīng)。慢性炎癥持續(xù)時間較長，數(shù)月到數(shù)年，以巨噬細胞和淋巴細胞、漿細胞浸潤為主，伴有小血管和結(jié)締組織增生為其特征。
系統(tǒng)性慢性炎癥，可導(dǎo)致多種疾病，這些疾病是造成全球殘疾和死亡的主要原因 （超過50%） ，它會造成身體虛弱、代謝紊亂(高血糖、高血脂、高血壓、肥胖、胰島素抵抗等)糖尿病、動脈硬化、心臟病、自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病(老年癡呆、帕金森病等)、牙周疾病、眼疾、肺病，并且慢性炎癥導(dǎo)致患癌風(fēng)險增大， 許多癌癥的發(fā)生過程存在慢性炎癥，癌癥轉(zhuǎn)移也類似于炎癥反應(yīng)，甚至許多炎癥細胞參與和協(xié)助癌癥細胞的轉(zhuǎn)移。
炎癥反應(yīng)從短期到長期的變化，會導(dǎo)致免疫耐受的崩潰，并導(dǎo)致所有組織和器官以及正常細胞生理的重大改變，這會增加年輕人和老年人患各種非傳染性疾病的風(fēng)險。
02 氫氣的抗炎作用
一般控制炎癥的藥物像激素和阿斯匹林藥物，一般是用于急性炎癥的控制，對慢性炎癥往往需要考慮副作用的問題。因為慢性病需要長期用藥，對副作用的要求就比較高。除非萬不得已，例如無藥可以用，但癥狀無法控制的情況，一般不長期用這些藥物。
另外就是尋找減少副作用的方法，例如阿斯匹林一個副作用就是消化道出血，解決的辦法就是用腸道溶解片和控制使用劑量，但也不能完全避免腸道出血的問題。
徹底的策略就是尋找沒有副作用的抗炎癥藥物和方法，氫氣具有明確的抗炎癥作用，而氫氣沒有激素和阿斯匹林類藥物的嚴(yán)重副作用，所以氫氣對慢性炎癥性疾病就具有更大的優(yōu)勢的應(yīng)用潛力。
大量研究表明，氫氣作為一種選擇性抗氧化劑，對多種急性和慢性炎癥都具有緩解作用。
多項臨床研究結(jié)果也表明：氫氣對多種慢性疾病具有治療價值，如對早期糖尿病等代謝綜合癥，這些慢性病正是這類慢性炎癥相關(guān)疾病。
氫氣抗炎作用研究
1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
Ishibashi等[7]通過臨床試驗探究富氫水對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎作用，給予患者飲用高濃度富氫水(4~5 mg/L，530 mL/d），連續(xù)給予4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血漿中8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine，8-OHdG)及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平均降低，抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrufllinated protein/peptide autoantibodies，ACPA)指標(biāo)恢復(fù)正常，提示氫分子可通過減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)及其炎癥反應(yīng)，顯著改善患者的關(guān)節(jié)炎癥狀。
2、結(jié)腸炎研究
Chen等[8]給予BALB/c結(jié)腸炎模型小鼠腹腔注射富氫水（0.4 MPa下使氫氣溶解于生理鹽水6 h并達到飽和狀態(tài)，現(xiàn)用現(xiàn)配，保證氫氣濃度為0.6 mmol/L）和口服乳果糖，提高小鼠體內(nèi)氫氣含量，實驗結(jié)果顯示富氫水干預(yù)后小鼠結(jié)腸腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha，TNF-α）、白介素 (interleukin，IL) -1β、丙二醛(malondialdehyde，MDA)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO）含量均降低，提示富氫水可通過降低炎性因子的表達減輕小鼠結(jié)腸炎癥狀。乳果糖可能是通過提高內(nèi)源性氫氣含量，進而達到減輕小鼠結(jié)腸炎癥狀的效果。
3、胰腺炎
Chen等[6]給予利用L-精氨酸誘導(dǎo)的急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP）SD大鼠尾靜脈注射6 mL/kg富氫生理鹽水（0.4 MPa下制得氫氣飽和生理鹽水，使用時氫氣濃度穩(wěn)定在0.6 mmol/L以上），結(jié)果表明，富氫水能降低AP大鼠的血清淀粉酶活性，抑制中性粒細胞浸潤、脂質(zhì)過氧化和胰腺組織水腫，進而減輕AP癥狀；此外，富氫水還能促進胰腺腺泡細胞增殖、抑制細胞凋亡和轉(zhuǎn)錄因子NF-кB激活。以上結(jié)果均表明富氫水可能通過抑制氧化應(yīng)激、細胞凋亡和NF-кB激活，促進胰腺腺泡細胞增殖，從而減輕AP炎性癥狀。Ren等[9]對BALB/c AP模型小鼠腹腔注射富氫水（0.4 MPa條件下制備氫飽和生理鹽水，氫濃度為0.6 mmol/L），結(jié)果表明富氫水通過降低小鼠NF-κB、TNF-α、IL-1β的含量發(fā)揮AP治療效果，并推測其可能是通過抑制NLRP3炎性小體的激活發(fā)揮抗炎活性。
張德慶等[10]對SD大鼠胰膽管逆行注射5%牛磺膽酸鈉建立急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）模型，1 h后尾靜脈注射5mL/kg富氫水(0.4 MPa下制備氫氣飽和生理鹽水，氫濃度為0.75 mmol/L)。通過檢測血清中MDA、MPO、GSH、TNF-α、IL-6、IL-18的含量以及胰腺組織中TNF-α和細胞黏附分子1（cell adhesion molecule -1，CAM-1）的表達水平，發(fā)現(xiàn)富氫水可抑制SAP氧化應(yīng)激損傷、炎性遞質(zhì)的釋放，從而減輕SAP的病理損傷。
此外，還有研究表明富氫水對牙周炎[11]、急性肝損傷[12]和膿毒癥[13]等也有一定的抗炎作用。
氫分子抗炎作用的分子機制
1、減輕機體氧化應(yīng)激狀態(tài)
研究顯示炎癥與氧化應(yīng)激相輔相成，互相促進從而構(gòu)成惡性循環(huán)，這主要表現(xiàn)在以下兩個方面：炎癥可觸發(fā)細胞衰老，釋放ROS[14]，過量的ROS則引發(fā)機體氧化應(yīng)激；ROS可以通過上調(diào)NF-κB信號通路促進炎性因子TNF-α的合成[15]，TNF-α可活化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧合酶的表達，從而促進NADPH合成ROS[16]，進一步加重機體的炎性反應(yīng)。
在氫分子抗氧化方面，研究發(fā)現(xiàn)氫分子可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平，其能減少MDA、4-羥基壬烯醛、8-OHdG、MPO等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平，增加超氧化歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性[13,17-19]。此外，氫分子還能通過抑制細胞程序性死亡改善氧化應(yīng)激損傷。有報道顯示氫分子治療可減少末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶陽性細胞的數(shù)量，同時抑制半胱天冬酶的激活[18]，進而降低或阻斷細胞凋亡，表明氫分子具有抗氧化活性。
2、通過相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控炎性基因表達
1.抑制絲裂原激活蛋白激酶信號通路
除具有選擇性抗氧化活性外，氫氣減輕炎癥的機制還可能與其參與調(diào)節(jié)炎性基因的表達及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。
MAPK信號途徑是真核生物細胞中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，主要包括細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶、SAPK/JNK (c-Jun N-terminal kinase，JNK)、p38-MAPK 3條途徑，參與調(diào)控多種細胞生物學(xué)（增殖、分化及凋亡等）反應(yīng)。其中p38-MAPK在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平參與了相關(guān)炎性介質(zhì)的合成，是抗炎藥物重要的作用靶點。
Cardinal等[22]在大鼠的腎臟移植實驗中發(fā)現(xiàn)，腎移植后的大鼠口服富氫水不但可降低其炎性標(biāo)志物TNF-α、IL-6、CAM-1和γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）等的mRNA表達水平，還可以通過抑制JNK、ERK1/2和p38等的活性抑制炎癥相關(guān)的MAPK信號傳導(dǎo)。
2.抑制NF-κB信號通路
NF-κB通常以無活性的二聚體形式存在，而炎癥刺激會激活NF-κB信號通路，激活的NF-κB迅速轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，促進細胞調(diào)節(jié)因子、趨化因子、細胞黏附分子、免疫受體及炎癥級聯(lián)反應(yīng)多種酶的轉(zhuǎn)錄和表達，因此NF-κB也被認為是免疫系統(tǒng)的中心調(diào)節(jié)物。
惠康麗等[25]使用SD大鼠建立血管阻塞全腦缺血再灌注模型，建模同時給予腹腔注射富氫水（5 ml/kg·BW），發(fā)現(xiàn)再灌注24 h后富氫水可降低大鼠海馬區(qū)域TNF-ɑ水平和NF-κB免疫組化陽性細胞數(shù)，提示富氫水可通過減輕促炎因子TNF-ɑ的表達，抑制炎性蛋白激酶信號NF-κB的傳導(dǎo)，緩解大鼠全腦缺血后再灌注時腦組織的炎性反應(yīng)。
3.調(diào)節(jié)其他細胞信號通路
Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變小膠質(zhì)細胞模型中，富氫水處理后髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）蛋白表達量下調(diào)。Myd88屬于一類特殊的接頭分子，其羧基端與Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的TIR區(qū)域結(jié)合而活化。活化后的Myd88可以激活細胞質(zhì)內(nèi)的炎性因子受體，并通過TGF-β激酶與IKK信號連接，最終使NF-kB進入到細胞核中介導(dǎo)炎性細胞因子的激活[29]，提示富氫水可通過下調(diào)TLR4炎性信號通路和調(diào)控炎性介質(zhì)的表達，減輕LPS誘導(dǎo)的眼部損傷。
另有研究發(fā)現(xiàn)，富氫水能直接中和過量ROS，減輕Aβ誘導(dǎo)的細胞凋亡，通過激活組蛋白/非組蛋白去乙酰化酶SIRT1（silencing information regulator 1)-AMP依賴的蛋白激酶AMPK（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase）信號通路，上調(diào)FOXO3a（Forkhead box O3）的表達，減輕Aβ誘導(dǎo)的線粒體膜電位損失[30]。其中，F(xiàn)OX轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控機體生長發(fā)育、代謝、細胞周期、凋亡等方面具有重要作用，去磷酸化狀態(tài)的FOXO3a可促進神經(jīng)細胞凋亡，在PI3K-Akt通路激活時亦發(fā)揮重要作用[31]。SIRT1屬于多功能煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）+依賴性的蛋白脫乙酰酶，在抵抗炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方面均發(fā)揮重要作用[32]。
綜上所述，已有大量研究證明在不同的病理狀態(tài)下，具有選擇性抗氧化活性的富氫水可通過多種機制發(fā)揮抗炎作用。
與傳統(tǒng)的炎癥治療藥物相比，富氫水或氫飽和生理鹽水具有以下優(yōu)點：
（1）在臨床和動物實驗中不存在使用過量的情況，目前尚未發(fā)現(xiàn)氫氣不良反應(yīng)的相關(guān)報道；
（ 2 ）氫氣可選擇性清除細胞毒性較強的· OH 、 ONOO 等 ROS ，而不影響細胞毒性較弱的 O2 ·和 H2O2 ；
（ 3 ）氫氣的相對分子質(zhì)量很小，可以自由穿越各種細胞膜，快速聚集到目標(biāo)器官或細胞器發(fā)揮作用；
（ 4 ）對機體的血流動力學(xué)及體溫、血壓、 pH 值、氧分壓等常規(guī)生化指標(biāo)沒有影響 [33] ；
（ 5 ）富氫水制備工藝相對簡單、實用，適合推廣。
更為重要的是，氫氣對人體十分安全，可以作為一種普遍性、廣泛性和大眾化的工具用于整個人群。因此無論從理論上，從研究證據(jù)和安全性角度講，氫氣都是當(dāng)之無愧的控制慢性炎癥的理想工具。
我們不求氫氣能解決所有人，不求對所有疾病都有效果，只需要對其中一部分產(chǎn)生治療和緩解的作用，就可以為人類控制慢性炎癥相關(guān)慢性病發(fā)揮超巨大作用。
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