他汀類藥物是臨床上廣泛應(yīng)用的降脂類藥物，堅持服用對于預(yù)防心梗、卒中等心血管事件十分重要。當(dāng)我們在門診遇到患者反饋吃他汀出現(xiàn)肌痛、無力等癥狀時，應(yīng)如何應(yīng)對？停藥可能會讓患者低估他汀治療的重要性，增加患者心血管事件風(fēng)險；繼續(xù)服用又擔(dān)心患者癥狀進(jìn)一步加重，今天我們特邀北大醫(yī)院李建平教授，教你應(yīng)對他汀肌肉相關(guān)癥狀。
本期 CV Voice 特邀北京大學(xué)第一醫(yī)院李建平教授
李建平教授
北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科主任
心血管病研究所副所長
中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會青年委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會冠心病介入副主任委員、中國醫(yī)學(xué)前沿雜志副主編、中國介入心臟病學(xué)雜志編委、北京市心血管介入質(zhì)量控制和改進(jìn)中心專家委員會委員、冠心病介入診療培訓(xùn)基地培訓(xùn)教師
肌痛原因很多，不可都怪他汀
需一辨、二查、三規(guī)劃
2018 年，美國心臟協(xié)會發(fā)布的他汀安全性聲明指出：他汀發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險很低，肌肉不良事件在臨床并不常見1，而研究證實每年每 10 萬例服用他汀治療的患者中發(fā)生的肌肉不良事件病例數(shù) ≤ 100~200 例，其中肌酸紋肌溶解癥 2~3 例2。所以臨床遇到他汀相關(guān)肌痛，需仔細(xì)甄別，尤其是中老年人，肌肉酸痛原因會有很多，把賬都算到他汀「頭上」并不合理。門診遇到患者服用他汀出現(xiàn)肌肉痛，需一辨、二查、三強(qiáng)調(diào)。
一辨
他汀相關(guān)肌肉癥狀需仔細(xì)辨別位置和原因
1.辨別疼痛位置：雙側(cè)對稱且多發(fā)生在近軀干端是他汀相關(guān)肌痛特點(diǎn)
李建平教授指出：「2018 年美國心臟協(xié)會他汀安全性聲明指出1，他汀相關(guān)肌痛具有雙側(cè)對稱、多發(fā)生在近軀干端的特點(diǎn)，如髖屈肌、上胸部和肩部等區(qū)域，且僅局限于骨骼肌」（見圖 1）。不對稱、遠(yuǎn)軀干端或單塊肌肉的疼痛不是他汀相關(guān)肌痛的特點(diǎn)。
2.辨別疼痛原因：多種原因可能引發(fā)肌肉癥狀，需探尋是否存在其他引發(fā)肌痛的原因
此外，還需仔細(xì)甄別肌痛或無力等癥狀是否與服用他汀相關(guān)。多種因素如過量運(yùn)動、肥胖、關(guān)節(jié)炎等，都有可能造成肌肉疼痛。同時，年齡越大，合并疾病越多，聯(lián)用藥物也就越多，而有些藥物本身也有肌肉疼痛的副作用。尤其還需警惕患者由于對他汀類藥物副作用的認(rèn)知，產(chǎn)生抵觸心理，而表現(xiàn)出的一種反安慰劑效應(yīng)。
二查
建議檢查肌酸激酶，判定嚴(yán)重程度
1. 臨床可以建議依據(jù)肌酸激酶升高的程度判定肌病的類別和嚴(yán)重程度
當(dāng)患者出現(xiàn)無法解釋的肌肉癥狀或轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限 3 倍的情況時，建議檢查肌酸激酶（CK），依據(jù) CK 升高的程度判定肌肉不良事件的類別和嚴(yán)重程度（如圖 2）2。肌痛是指肌肉疼痛或無力，CK 水平在正常范圍。橫紋肌溶解癥是最嚴(yán)重的肌肉不良事件，需要藥物治療甚至住院治療。
CK 升高同樣需判斷是否與他汀相關(guān)。部分患者在服藥后發(fā)生肌酶升高但無肌肉癥狀或肌痛，不能排除為他汀類藥物的不良反應(yīng)，同時需排除引起肌酶升高的其他原因，如創(chuàng)傷、劇烈運(yùn)動、甲狀腺疾病、感染、肌病等。
2.綜合根據(jù)癥狀輕重和 CK 水平，給予不同處理方案
2018 年美國心臟協(xié)會他汀安全性聲明建議如下1：
當(dāng)患者肌肉疼痛或無力癥狀較輕，CK 正常，應(yīng)建議患者繼續(xù)服用他汀，幾天后再次測量 CK。
CK 中度升高（例如，在正常值上限（ULN）的 3 至 4 倍之間），且癥狀輕微，建議繼續(xù)服用他汀類藥物，幾天后再進(jìn)行另一次測量。
CK 水平升高 10 倍以上，立刻停用他汀藥物，密切監(jiān)測癥狀和 CK、肝腎功能變化。
如果 CK 水平升高 40 倍以上，需警惕橫紋肌溶解癥，需要藥物治療甚至住院治療。
三規(guī)劃
針對停藥患者強(qiáng)調(diào)他汀治療的重要性
規(guī)劃適時重啟
1. 他汀不依從是導(dǎo)致心血管高風(fēng)險的重要原因，他汀治療獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險。
2020 歐洲心臟病學(xué)會關(guān)于他汀不依從專家建議3指出，他汀不依從是導(dǎo)致心血管高風(fēng)險的重要原因，以穩(wěn)定性冠心病患者為例，他汀停藥可以導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險增加 2 倍，卒中風(fēng)險增加 4 倍，死亡風(fēng)險增加 4 倍。
2. 對于服用他汀出現(xiàn)肌病停藥的患者，可考慮下列方法：
① 更改他汀種類：對肌病易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)肌病可能性相對較小的他汀。
② 調(diào)整藥物劑量：大劑量他汀強(qiáng)化治療過程中若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當(dāng)減少他汀用量并嚴(yán)密觀察臨床癥狀及實驗室指標(biāo)變化。
③ 間斷給藥或藥物聯(lián)合治療。
補(bǔ)充知識小課堂：兩篇高分文獻(xiàn)，帶你認(rèn)識他汀反安慰劑效益
李建平教授還推薦兩篇高分文獻(xiàn)，幫助大家更深刻了解他汀的反安慰劑效應(yīng)
2017 年發(fā)表在影響因子為 79 分的 Lancet 雜志的一篇研究顯示，在 ASCOT-LLA試驗4 近萬例患者中比較了阿托伐他汀和安慰劑。在試驗盲法階段，兩組患者肌痛癥狀沒有明顯差異，在開放標(biāo)簽階段，他汀類藥物組中有更多的患者報告了肌肉癥狀（見圖 3）。同一人群相同治療，僅盲法不同得出截然不同的結(jié)果，這提示了反安慰劑效應(yīng)的存在。
2021 年發(fā)布在影響因子為 24 分 JACC 雜志的 SAMSON 研究再次證實這點(diǎn)5，SAMSON 研究是一項他汀類藥物、安慰劑和無片劑期的三臂單病例隨機(jī)對照試驗。研究納入開始服用他汀類藥物 2 周內(nèi)出現(xiàn)副作用的患者，患者入組后收到隨機(jī)排列的 12 個月藥物瓶，阿托伐他汀藥瓶（阿托伐他汀 20 mg/d）、安慰劑瓶和空藥瓶各 4 瓶，每瓶藥服用時間為 1 個月。受試者每天通過手機(jī)應(yīng)用程序報告副作用的強(qiáng)度，副作用強(qiáng)度按 0~100 分進(jìn)行主觀評分。安慰劑月的平均副作用強(qiáng)度為 15.4，阿托伐他汀月的平均副作用強(qiáng)度為 16.3（與安慰劑月相比P = 0.388）（見圖 4）。
結(jié)果提示，因不能耐受副作用而停用他汀類藥物的受試者，這些副作用癥狀是真實存在的，但其原因為服用藥片行為本身而非他汀藥物。
參考文獻(xiàn)：
1 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38:e00-e31.
2 Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Sep;16(9):837-851.
3 European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy (2020) 6, 115–121
4 Lancet. 2017 Jun 24;389(10088) 2473-2481
5 J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 21;78(12):1210-1222.
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