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高尿酸血癥（HUA）為正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日 2 次空腹血清尿酸（SUA）水平，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L，當無痛風、尿路結(jié)石等臨床癥狀發(fā)生時，稱為無癥狀性 HUA。

HUA 是慢性腎病（CKD）和急性腎損傷（AKI）的獨立危險因素。高尿酸血癥腎病是血清尿酸濃度呈過度飽和狀態(tài)，尿酸或尿酸鹽沉積于腎組織引起的腎臟病變，其根據(jù)臨床特點，可分為急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和尿酸性腎石癥，可能致不可逆性腎損傷。

目前臨床常用的降尿酸藥物主要包括 3 大類，即抑制尿酸合成藥物、促進尿酸排泄藥物和新型促尿酸分解藥物。高尿酸血癥腎病者選擇降尿酸藥物時，腎功能正常或輕度損害 ［eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）］、正常飲食下 24 h 尿尿酸低于 700 mg 者，選擇促尿酸排泄藥物；中度以上腎損害 ［eGFR＜45 ml/（min·1.73 m2）］、正常飲食下 24 h 尿尿酸大于 800 mg 者，或有尿酸鹽結(jié)晶者，選擇抑制尿酸合成藥物或促尿酸分解藥物，且謹慎用藥。

主要是黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），為目前國際指南推薦的一線用藥，主要包括別嘌醇、非布司他和托匹司他，其通過抑制 XO 的活性，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，而減少內(nèi)源性尿酸的產(chǎn)生，降低 SUA 水平。

1. 別嘌醇

別嘌醇是次黃嘌呤的異構(gòu)體，是一種相對較弱的競爭性  XOI。通過抑制黃嘌呤氧化酶（僅對還原型的黃嘌呤氧化酶有作用）而減少尿酸的生成、降低血尿酸濃度，還可抑制體內(nèi)新嘌呤的合成，并減少尿酸鹽在骨、關(guān)節(jié)及腎臟的沉著，可用于 HUA 者，特別是痛風性關(guān)節(jié)炎和尿酸性腎石癥者。此外，其能改善穩(wěn)定型心絞痛者血管內(nèi)皮功能，降低氧化應(yīng)激，減少冠心病（CAD）者中心肌梗死的發(fā)生，同時有一定協(xié)同降壓作用。

《痛風基層合理用藥指南》（2021 年）中指出，成人起始劑量 50 mg/次、1-2 次/d，每周可遞增 50-100 mg 至 200-300 mg/d，分 2-3 次口服。根據(jù)每 2-4 周監(jiān)測血和尿的尿酸水平確定是否增量。CKD 1-2 期者用量不得大于 800 mg；CKD 3-4 期者推薦劑量為 50-100 mg/d，用量不得超過 300 mg/d。

《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》（2019 年）中指出，建議 CKD 1-2 期 [eGFR≥60 ml·min-1·（(1.73 m2）-1] 時，別嘌醇起始劑量為 100 mg/d，每 2-4 周增加 100 mg/d，最大劑量 800 mg/d。CKD 3-4 期 [eGFR 15-59 ml·min-1·（(1.73 m2）-1] 時，起始劑量 50 mg/d，每 4 周增加 50 mg/d，最大劑量 200 mg/d。

《痛風及高尿酸血癥基層診療指南（2019 年）》（2019 年）中指出，推薦成人初始劑量一次 50 mg、1-2 次/d，每次遞增 50-100 mg，一般劑量 200-300 mg/d，分 2-3 次服，每日最大劑量 600 mg。GFR>50 ml/min 時，劑量為常規(guī)劑量的 75%；GFR 為 10-50 ml/min 時，劑量為常規(guī)劑量的 50%。

別嘌醇通過腎臟排泄，腎功能不全時易在體內(nèi)蓄積，增加藥物中毒風險，G5 期（eGFR<15 ml·min-1·（(1.73 m2）-1）者禁用。

注意事項：不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、過敏性肝壞死、肝肉芽腫形成伴膽囊炎、膽管周圍炎、腎功能損害、低熱、粒細胞減少、剝脫性皮炎、遲發(fā)性血管炎、皮疹、別嘌醇過敏綜合征（AHS）等，AHS 多見于 HLA-B*5801 攜帶者。用藥期間多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利于尿酸排泄。

對 HLA-B*5801 基因陽性率較高者（如中國漢族、韓國、泰國）和非裔者，建議在開始使用別嘌醇前檢測 HLA-B*5801 基因。如無法進行基因篩查，應(yīng)仔細詢問過敏史，從 50 mg/d 甚至更小劑量開始使用，仔細觀察，一旦出現(xiàn)皮疹立即停藥。HLA-B*5801 陽性者不推薦使用。禁用于嚴重肝腎功能不全、明顯血細胞低下者。

與氨芐西林合用，別嘌醇皮疹的發(fā)生率增多，尤其是在高尿酸血癥時；與環(huán)磷酰胺聯(lián)用，對骨髓的抑制可更明顯；別嘌醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑，與硫唑嘌呤或巰嘌呤同用時，可使其分解代謝減慢與毒性增加，硫唑嘌呤或巰嘌呤的用量一般要減少 1/4-1/3。

2. 非布司他

非布司他是選擇性 XOI，對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有作用，可用于 HUA 伴痛風者，尤適于慢性腎功能不全者，可用于 3 期 CKD 者，也可用于別嘌醇過敏或 HLA-B*5801 基因陽性者，但不建議用于無癥狀性 HUA 者。其通過抑制尿酸合成以降低 SUA 濃度，抑酸和降酸作用更強大、持久，抑制尿酸合成的作用比別嘌醇強，常規(guī)治療濃度下不抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶，同時有一定協(xié)同降壓作用。

因非布司他通過腎臟和腸道雙通道排泄，與其他降尿酸藥物相比，其降尿酸效果及腎臟的保護作用更佳，建議 eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1 時降尿酸藥物優(yōu)先考慮選用非布司他。

《痛風基層合理用藥指南》（2021 年）中指出，成人初始劑量為 20 mg/d，2-4 周后血尿酸不達標者可增加 20 mg/d，最大劑量為 80 mg/d。CKD 1-3 期者無需調(diào)劑量，CKD 4-5 期者慎用，但不超過 40 mg/d。

《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》（2019 年）中指出，非布司他尤適于慢性腎功能不全者。起始劑量為 20 mg/d，2-4 周后血尿酸水平仍未達標，可增加 20 mg/d，最大劑量為 80 mg/d。建議 eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1 時降尿酸藥物優(yōu)先考慮非布司他。CKD 4-5 期者，推薦起始劑量為 20 mg/d，最大劑量 40 mg/d。

注意事項：不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、痛風發(fā)作、心血管事件、皮疹、橫紋肌溶解癥、腎小管間質(zhì)性腎炎、精神異常等，對 CKD 合并 HUA 者，還有較高的肌病風險。與別嘌醇相比，非布司他可能增加心臟相關(guān)性死亡的風險，服用期間監(jiān)測心肌梗死和腦卒中的癥狀與體征，合并心腦血管疾病者使用需謹慎，并密切關(guān)注心血管事件。

不建議用于既往有顱內(nèi)靜脈血栓形成（CVT）病史或近期有 CVT 發(fā)作者。有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛風者，建議將非布司他改為其他可替代的降尿酸藥物。此外，使用非布司他早期，痛風發(fā)作率明顯增加，可能是因 SUA 快速降低，沉積于組織中的尿酸鹽被動員所致，若治療初期痛風發(fā)作，無需中止治療，可同時服用非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）或秋水仙堿防治初期的痛風發(fā)作。

禁與黃嘌呤氧化酶底物類藥物如硫唑嘌呤、巰嘌呤同用。

臨床常用藥物為苯溴馬隆，使用時需監(jiān)測尿尿酸水平，并保證攝入足量水，必要時還需使用碳酸氫鈉或枸櫞酸制劑堿化尿液，并監(jiān)測尿 pH 值。

苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白 1（URAT-1），抑制腎小管對尿酸的重吸收，以促進尿酸排泄，而降低血尿酸濃度，為強力促尿酸排泄藥物，適于原發(fā)性和繼發(fā)性 HUA，或正常飲食情況下尿酸排泄減少者。

《痛風基層合理用藥指南》（2021 年）中指出，成人及 14 歲以上青少年初始劑量口服 25 mg/d，2-4 周后血尿酸水平未達標者，增加 25 mg/d，最大劑量為 100 mg/d。

《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》（2019 年）中指出，建議起始劑量為 25 mg/d，2-4 周后血尿酸水平仍未達標，可增加 25 mg/d，最大劑量為 100 mg/d。

《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科專家共識》（2017 年）中指出，成人起始劑量 25-50 mg/d，2-5 周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)劑量至 75 mg/d 或 100 mg/d；可用于輕中度腎功能異常或腎移植者，eGFR 20-60 ml·min-1·（1.73 m2）-1 推薦 50 mg/d。eGFR<20 ml·min-1·（1.73 m2）-1 或尿酸性腎石癥者禁用。

注意事項：不良反應(yīng)包括胃腸損害、肝膽損害、泌尿系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害、免疫功能紊亂、結(jié)膜炎、血小板減少、白細胞減少、心悸、陽痿等。服用苯溴馬隆時應(yīng)注意大量飲水及堿化尿液（根據(jù)尿液 pH 值決定）。尿酸排泄增多型使用有增加結(jié)石、尿酸性腎病的風險。

禁用于 eGFR＜20 ml·min-1·（1.73m2）-1、急性尿酸性腎病及泌尿系尿酸結(jié)石者。近期患過肝臟疾病、提示有肝臟疾病（如不明原因的持續(xù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸）、酗酒者，使用需謹慎。慢性肝病者慎用，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值 2 倍時需停藥。尿酸合成增多或有腎結(jié)石高危風險者不推薦使用。

為重組尿酸氧化酶制劑，可立即和顯著降低 SUA 水平。尿酸氧化酶又稱尿酸酶，可將尿酸水解為水溶性更高的尿囊素，而更輕易地從腎清除，以降低 SUA 水平。

1. 聚乙二醇重組尿酸酶制劑

聚乙二醇重組尿酸酶制劑可用于傳統(tǒng)降尿酸藥物治療無效的難治性痛風，或殘疾的痛風石性痛風者。其可快速、高效、持久、強力降低血尿酸，減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，有較快的溶出效果，并對大部分難治性痛風有較好的療效，只在對 XOI 和促進尿酸排泄藥物產(chǎn)生耐藥或不耐受時才使用。建議 8 mg，通過靜脈輸注途徑給藥，每 2 周給藥 1 次療效最好，不良反應(yīng)最小。

與重組黃曲霉菌尿酸氧化酶相比，其半衰期更長，生物利用度更高，但長時間使用可能會產(chǎn)生高滴度抗體，致治療效果不佳。聚乙二醇重組尿酸酶制劑藥動學不受年齡、性別、體重和肌酐清除率的影響。

《生物制劑治療難治性痛風研究進展》（2020 年）中指出，研究顯示，聚乙二醇重組尿酸酶制劑對慢性腎功能不全者的 eGFR 無明顯影響，且對治療的反應(yīng)與其 CKD 分期無關(guān)。

《高尿酸血癥腎病的診治進展》（2019 年）中指出，終末期腎病者禁用。

注意事項：不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、臉紅、頭疼、血壓變化、呼吸困難、肌肉骨骼疼痛、紅斑、蕁麻疹、過敏反應(yīng)等，多發(fā)生于抗體滴度高者。易誘發(fā)痛風急性發(fā)作及出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)（IRs），還有可能惡化已存在的心血管疾病，建議使用前給予小劑量秋水仙堿或非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）預(yù)防痛風發(fā)作，必要時使用抗組胺藥物和糖皮質(zhì)激素預(yù)防 IRs，對伴有心血管疾病者避免使用以防加重心衰。避免用于葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-PD）缺陷者，以防增加溶血和高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)生風險。

2. 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶

可直接將尿酸降解為尿囊素，且降解產(chǎn)物對腎無不良反應(yīng)，可通過靜脈輸注途徑給藥，F(xiàn)DA 2010 年批準用于治療難治性痛風或常規(guī)治療不耐受的痛風者，及用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤者的急性 HUA，尤其適于放化療所致的 HUA，也用于腫瘤溶解綜合征相關(guān)的 HUA，推薦一日 0.2 mg/kg 給藥。

與傳統(tǒng)藥物別嘌醇相比，重組黃曲霉菌尿酸氧化酶起效快，在降尿酸的同時可減少已經(jīng)沉積的尿酸。其主要被水解肽降解，腎臟排泄是其次要途徑，且藥動學與腎臟損害程度無關(guān)，故對有腎功能不全的痛風者有較好的療效。

相較于聚乙二醇重組尿酸酶制劑，重組黃曲霉菌尿酸氧化酶起效快且半衰期短，故可用于降低正接受抗癌治療的白血病、淋巴瘤及其他惡性腫瘤者的 SUA 水平。

注意事項：不良反應(yīng)有免疫原性輸液反應(yīng)、高鐵血紅蛋白血癥、溶血和過敏反應(yīng)等，可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。重組黃曲霉菌尿酸氧化酶的抗原性較強，長期使用易致過敏。葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-PD）缺陷者禁用。因降尿酸效果迅速，而尿酸水平急劇下降會誘發(fā)急性發(fā)作，故對血清尿酸水平的波動很敏感者慎用。