AI速度！從宣布合作到達成里程碑不到40天，AI制藥正在改寫游戲規則
截至2022年2月以來，AI制藥領域的相關合作，已披露的金額總計高達79.83億美元，包括賽諾菲、安進、默沙東、阿斯利康、輝瑞等一眾跨國藥企，都選擇與AI新藥研發公司進行合作。我國的情況也不例外，大型藥企開始擁抱AI制藥公司，促成了諸多合作。2月17日，在宣布合作后不到40天，復星醫藥與英矽智能聯合宣布，合作項目的臨床前候選化合物用于新的腫瘤免疫療法。一個多月前，兩家公司聯手，以1300萬美元的首付款，刷新了國內AI制藥合作的首付款紀錄。“人工智能主導藥物研發的時代正在到來，從預測蛋白質結構、尋找藥物靶點到藥物分子設計，再到臨床試驗設計，人工智能在全面介入，開始發揮關鍵作用。”上海交通大學Med-X研究院副院長殷衛海在最近的一次訪談時表示。從《Discovery》首次報道，到入選《Science》年度科學發現
從1981年《Discovery》首次報道計算機藥物研發（CADD），到2021年《Science》將AI預測蛋白質結構評為年度10大科學發現，這40年間人工智能藥物研發逐漸從人們的想象中，走進世界各地的實驗室里。我們搜索PubMed中AI制藥相關論文，可以發現從1990年到2021年AI制藥理論從“0”到“1”的發展，期間相關文獻數據量從不到40萬到突破160萬，技術理論日益成熟相關成果逐漸受到更多關注，也為AI制藥在實踐中的發展打下了堅實基礎。1990-2020 AI制藥理論發展歷程，資料來源Deep Pharma Intelligence
與此同時，傳統制藥方式深陷反摩爾定律（Eroom定律），也就是說盡管制藥公司幾十年來不斷增加投資，但投資10億美元得到的上市新藥數目每9年就減少一半。周期長（10-15年）、投入高（>10-20億美元）、成功率低（<5%）成為新藥研發的三大痛點。2018年，Heal-X通過AI驅動老藥新用，發現脆性綜合征候選藥物；2019年，Deep Genomics利用AI平臺，發現威爾遜病寡核苷酸候選藥物；2020年，AlphaFold實現根據蛋白質的氨基酸精準預測蛋白質3D形狀；2021年，英矽智能利用人工智能發現全新靶點和全新化學結構的特發性肺纖維化候選藥物…這些高光時刻，不僅為AI制藥的發展建立了坐標，也為傳統制藥的變革帶來了新機。傳統制藥公司往往面臨時間投入和風險的權衡，平均而言一種新藥自研發到上市間隔12年左右，而開發期和上市后享有的專利保護期是此消彼長的關系，尤其針對銷量巨大的新藥，有時僅是晚1天上市就意味著年收入可能要縮減100萬美元。隨著管理審批越發嚴格，競爭越發激烈，新藥的研發更是阻力重重。AI+新藥研發的結合，使得新藥研發迎來了新機。我們可以從幾個維度來了解人工智能對藥物研發，特別是早期藥物發現的滲透。它主要包括：其中靶點發現和早期藥物發現方面，主要包括分析數據集、形成假設并產生新的見解，確定新的候選藥物，分析健康和患病受試者的樣本數據，從而發現新的生物標志物和治療靶點；小分子化合物的設計、生成和優化方面，即利用神經網絡等算法，提取化合物不同層面的特征，然后根據這些特征再進一步進行預測；臨床試驗設計方面，智能算法可優化臨床試驗的研究設計，它還可分析病歷，從而確定能從新療法中獲益的患者，為臨床試驗尋找出理想的受試者；現有藥物的再利用方面，人工智能系統能快速識別許多已知藥物的新適應癥，從而可以做到老藥新用。正如中國科學院院士蔣華良此前表示，從靶點的發現到靶點的確認，從先導分子的發現到先導分子的優化，再到臨床研究，人工智能可以加速新藥研發的多個環節，在降低研發成本、加速研發周期、提高研發成功率上展現出巨大的潛力。接下來，我們盤點一下2021年以來跨國藥企與人工智能公司達成的主要合作，幾乎所有的制藥巨頭都在開始擁抱人工智能技術。2021年1月，AstraZeneca與BenevolentAI宣布達成合作協議，利用人工智能推進全新靶點慢性腎臟病（CKD）藥物的開發。3月，Pfizer宣布將Iktos的AI平臺應用于其小分子項目的從頭設計。6月，仿制藥巨頭Teva與英矽智能達成合作，應用英矽智能的生成式對抗網絡技術和AI平臺PandaOmics助力其藥物研發。自2021年年末以來，多項合作拉開了跨國藥企加碼AI制藥的2.0階段。2021年12月，羅氏與Recursion達成數十億美元AI藥物發現合作。2022年1月7日，默沙東與Absci達成6.1億美元合作，利用人工智能技術合成定制的蛋白酶。同日，賽諾菲與Exscientia達成52億美元合作，共同開發15種新型小分子療法，涉及腫瘤學和免疫學領域。相較于跨國藥企的一路高歌猛進地擁抱AI制藥，國內藥企加入這一行列的步伐稍微謹慎些。2019年，豪森就與Atomwise合作，前期使用后者的AI分子篩選平臺AtomNet進行化合物篩選，以選擇抗腫瘤靶點，在2020年4月才擴大了合作力度。2021年12月，國內制藥巨頭恒瑞醫藥與Iktos達成AI新藥研發平臺戰略合作協議，使用Iktos基于AI的從頭藥物設計軟件Makya，來加速小分子藥物的發現和先導化合物的優化。2022年1月12日，復星醫藥與英矽智能宣布達成合作，其中1300萬首付款刷新了國內AI制藥合作的首付款記錄，同時復星醫藥還向英矽智能提供了未披露金額的股權投資。在相關媒體采訪時，英矽智能首席科學官任峰博士表示：“我希望這次合作能夠對國內AI制藥領域有一定的推動作用，希望大家對國內藥企和AI制藥公司之間的合作模式有新的思考，希望它們在AI賦能新藥研發步子邁得更大一些，合作方式的改變對新藥研發行業來說也是很大的助力。”AI制藥合作數量呈爆發式增長的時候，但鮮有突出的合作成果公開，這一度引發外界的擔憂和質疑。正如本文一開始介紹的，時隔一個多月，英矽智能和復星醫藥官宣就達成了首個里程碑，無疑給AI制藥合作的驗證注入一針強心劑。英矽智能創始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov博士在新聞稿中表示，“我很高興在宣布合作后不到40天，研發團隊成功提名了QPCTL項目的臨床前候選藥物，并啟動了用于新藥臨床試驗申報的臨床前研究。”復星醫藥執行總裁、全球研發中心總裁兼首席醫學官回愛民博士則表示，“人工智能平臺作為變革性的創新技術，可大大提升新藥創新的效率，為醫藥創新提供有力支撐。”根據上市AI制藥公司Exscientia披露的管線來看，平均需要13.7個月才能在合作項目啟動后達到PCC階段，此次英矽智能和復星醫藥合作的QPCTL項目從啟動到提名PCC共計耗費9個月時間，而這一速度較之工業界的4.5年的耗時已經有了顯著的提升。另一組數字同樣具有參考性，不久前BCG咨詢發表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的回顧性文章中，分析師根據專利、出版物和公開聲明的時間，發現多數人工智能項目在不到4年的時間里走完了整個從藥物發現到臨床前的旅程。這樣的初始數據與行業內5-6年的歷史時間線相比依然非常理想。 部分人工智能賦能的藥物發現項目的時間線，資料來源《Nature Reviews Drug Discovery》AI in small-molecule drug discovery：a coming wave？在當下IT+BT合作的大潮中，人工智能技術無疑為新藥研發帶來了新的范式。隨著藥企與AI制藥公司合作的深入，更多有效的數據產生，驗證多樣化的深度算法和技術在短時間內取得喜人的成果，人工智能有望深度賦能于制藥的各個環節，直至覆蓋整個產業鏈。我們期待人工智能制藥逐漸走向常態化，我們也更希望這樣的范式增效盡快從早期藥物發現擴散至藥物的可及性，切實地造福于全球患者。
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