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蔣煜  呂東　孫濤　楊進波
審評三部審評五室

　
摘要：通過對頭孢菌素口服途徑改為靜脈途徑立題合理性相關評價要素的闡述，旨在引導申請人從臨床需要的角度出發，多角度、全方位理性審視其立題合理性。

關鍵詞：頭孢菌素　改變途徑　評價要素
一、概述
　　改變給藥途徑是藥物研發單位在新藥上市后結合已知安全性有效性數據，在臨床需要的前提下進行的劑型再研究。一方面，對于危重、不宜或不能口服，需特殊部位給藥等患者，或者提高了療效，或者降低了毒副反應，或者增強了給藥便利性；另一方面，由于改變了給藥方法，對于某些因口服生物利用度不好，或口服給藥胃腸道不良反應等因素影響臨床使用的藥物，提供了一種可替代給藥的選擇，或者符合序貫療法等臨床治療理念發展的需要，以及其他需要。從總體上看，在立題合理的前提下，擴大了患者以及藥物本身的收益-成本比。
　　對于改變給藥途徑立題合理性的評價，涉及到是否符合臨床需要、藥物理化性質是否適合制成注射途徑，與原口服制劑、同類藥物比較是否具有某種優勢等多方面內容，是一個系統工作。藥物研究單位、管理部門曾就該問題進行過廣泛探討，并已經形成了相關評價理念，為指導該類藥物的研究和評價提供了有益的貢獻，如張鳳琴等人于第二屆藥品技術審評論壇上發表的“口服改注射制劑的II類新藥的臨床前安全與有效性的研究思路”。
　　由于抗生素“藥物－病原菌－患者”與之其他類藥物“藥物－患者”的特點，對抗生素的技術評價要素方面可能有所側重。另外，考慮到頭孢菌素是臨床上應用最廣泛的一種抗生素，并且已經形成了該類藥物的治療原則。基于上述考慮，本文擬針對β-內酰胺抗生素，主要是頭孢菌素口服制劑改注射制劑在立題方面的技術評價要素進行初步探討，試圖結合臨床治療原則、藥物理化性質，劑型特點等因素，探尋科學的技術評價規律。
　　另外，對于某些3.1類或者創新的頭孢菌素，直接將其制成注射途徑，下述的部分原則，如：臨床治療原則、有效性評價等，也可作為借鑒。
二、口服頭孢菌素背景
　　從結構上看β-內酰胺抗生素主要可分為青霉素類、頭孢類等典型的β-內酰胺和非典型內酰胺如青霉烯、氧頭孢、碳頭孢、單環內酰胺等。目前已上市三十多個注射用頭孢菌素以及十九個口服頭孢菌素，口服頭孢菌素中8個屬于第一代，如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐，頭孢拉定，3個屬于第二代，如頭孢丙烯、頭孢呋辛酯，頭孢替安酯，8個屬于第三代，如頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢布烯，頭孢他美酯等。上述口服頭孢菌素中，有三個既可口服，又可注射，分別是頭孢拉定、頭孢呋辛鈉（頭孢呋辛酯）和頭孢替安鈉（頭孢替安酯）。另外尚有法羅培南等口服β-內酰胺抗生素。
　　口服頭孢菌素按照結構特點可分為兩類：1、藥物本身具有利于口服結構部分，如第三代頭孢克肟和頭孢地尼在C3位乙烯化使藥物能夠直接吸收；2、制成前藥形式，如頭孢呋辛酯，頭孢替安酯、頭孢泊肟酯等在碳2位羧基形成酯鍵前藥，在給藥后，藥物受酯酶水解脫去羧基側鏈形成活性成分。
　　因此，口服頭孢菌素改為注射給藥途徑時，按結構也可分為以下兩類：1、與利于口服給藥的結構特點一致；2、將口服前體藥物脫去酯鍵側鏈成為羧酸，與無機堿成鹽（以鈉鹽為主）。
三、立題合理性的評價要素
1、臨床治療原則
　　基于頭孢菌素的特點和多年應用經驗，臨床對頭孢菌素已經形成了以下的治療原則：如口服制劑主要用于門診患者，或者注射給藥病情轉變后的患者，對于門診患者，主要屬于輕、中度感染，多為社區獲得性感染。注射劑型主要用于住院患者，主要屬于中、重度感染，多為院內感染。由衛生部下達的抗生素臨床治療指導原則中，認為第一代口服頭孢菌素主要適用于治療敏感菌所致的輕癥病例，第二代口服頭孢菌素主要適用于敏感菌所致的輕癥病例。其中頭孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括產青霉素酶及非產青霉素酶菌株）所致單純性淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸肛門感染。第三代頭部孢菌素主要用于治療敏感菌所致的輕、中度感染，也可用于經第三代頭孢菌素注射劑治療病情已基本好轉后的病例；但需注意第三代口服頭孢菌素均不宜用于銅綠假單胞菌和其他非發酵菌的感染。
　　從上述臨床治療的角度上看，抗生素給藥途徑選擇的一個重要參考因素是臨床病情的嚴重程度評估。FINE 等關于肺炎嚴重性評分(pneumonia severity index , PSI) 的研究表明,在危險或低危險組社區獲得性肺炎病人病死率為0.1%～0.7% ,適宜于門診口服抗生素治療。影響肺炎預后的危險因素,包括年齡> 65 a、生活在養老機構、有基礎疾病(腫瘤，心、肝、腎慢性疾病或功能不全，不穩定糖尿病)、查體所見(意識或神智改變、呼吸頻率≥30 次　min - 1、收縮壓< 12. 0 kPa 、體溫< 35 ℃或≥40 ℃、脈搏≥125 次　min-1) 、實驗室和影像學改變(動脈pH < 7. 35 、血尿素氮≥10. 5mmol　L -1 、血鈉< 130 mmol 　L -1 、血糖> 13. 9mmol　L -1 、紅細胞比容< 30 %、胸腔積液) 。一般說，存在≥2 項危險因素的病人才需要住院，僅占全部病例的20 %，也就是說約80 %病人可以在門診口服抗生素治療。2004 年歐洲臨床微生物和感染性疾病年會發布慢性阻塞性肺疾患急性加重( acute exacerbation of chronic obst ructive pul2monary disease , AECOPD) 的住院標準為：癥狀顯著加重，出現新的體征，最初治療無效、新的心律失常、高危合并癥、寢食狀況惡化、低氧血癥或(和) 高碳酸血癥加重、診斷存在疑問以及老年、家庭護理困難。按此標準AECOPD不需要住院的病人比例目前尚無統計資料，但日常臨床印象至少在70 %～80 %。（第3 代口服頭孢菌素的臨床應用－何禮賢，復旦大學附屬中山醫院）
　　從藥物的角度出發，采用橫向比較的方法，在一類藥物中，如果某個藥物本身治療作用不高，如僅僅作為一般感染使用，不作為重癥感染使用，則其改變給藥途徑意義不大，另外如果由口服改為注射途徑后，相比改變前藥物療效應得到增強，但是改變途徑后如果其抗菌效果仍不如已經上市的品種，則該品種的立題依據不足。
　　因此，頭孢菌素由口服制劑改為靜脈途徑時，應首先注意改變途徑后的藥物其抗菌活性是否能針對重癥患者，抗菌譜是否能針對院內感染的病原菌，并且應該在同類藥物中進行比較，即首先應該關注其有效性。
2、有效性
　　對于普通藥物，鑒于同類的口服制劑已經在國內外上市，其有效性基本有所提示，“口服改注射制劑的II類新藥的臨床前安全與有效性的研究思路”一文認為無需提供注射制劑的藥效學試驗或者文獻資料。上述原則適合多數化學藥物，考慮到頭孢菌素自身的特點，即病原菌/患者/藥物的關系，以及病原菌對藥物的敏感性存在時間和空間的特點等因素。在上述一般性原則基礎之上，可能需要引入一些新的要素。
  臨床上病原菌存在一定差異，目前，社區獲得性感染的病原菌以革蘭陽性菌為主，如：肺炎鏈球菌，其次為革蘭陰性桿菌，如：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，占社區獲得性呼吸道感染的70%，當然近期社區獲得性感染的病原菌也有向革蘭陰性菌蔓延的趨勢。院內獲得性感染的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，有統計認為國內革蘭陰性桿菌約占院內感染病原菌的70%～90%，其中有以銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和大腸埃希菌等為主，上述細菌耐藥率都較高。
　　其次，抗生素的抗菌譜和抗菌活性存在一定差異，如第一代頭孢菌素對革蘭陽性菌活性強于第二、三代，對革蘭陰性菌差，第二代頭孢菌素增強了對革蘭陰性菌的活性，但是對綠膿桿菌無效，第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的活性弱于第一、二代，注射用途的頭孢菌素對革蘭陰性菌包括桿菌屬、綠膿桿菌以及厭氧菌有較強作用，口服頭孢菌素對銅綠假單胞菌均無作用。
　　另外，某些以前藥形式存在的頭孢菌素，口服后生物利用度以及臨床療效，受成鹽率、酯鍵斷裂速度和程度、吸收速率等因素影響，將口服前體藥物脫去酯鍵側鏈，改為鹽的形式后，很有可能改變藥物在組織內的滲透力，而改變有效性。從這一角度上看，也應進行有效性試驗。
3、耐藥情況
　　考慮到我國幅員遼闊，臨床上耐藥現象比較復雜，由于經濟水平、用藥習慣等差異，使鄉鎮、中小城市和大城市中的耐藥情況可能存在較大差異，在研發和評價過程中可從以下幾方面進行考慮：
　　1）待改變途徑藥物的耐藥情況，如果藥物耐藥情況嚴重，則改變途徑意義值得考慮。
　　2）受臨床用藥壓力等因素，細菌株產生耐藥的程度和速度不同，某些一代頭孢菌素在目前的用藥習慣下，很容易產生耐藥。這種情況下，將口服途徑改為注射途徑后，其臨床意義也值得考慮。
  耐藥情況與藥物的有效性直接相關。因此，基于有效性和耐藥性的認識，對改變給藥途徑的頭孢菌素，在國內申請進行臨床試驗時，從科學的角度上看，首先應該進行相應的有效性試驗等來考察其改變途徑后對細菌的敏感性，并注意藥效學試驗設計的科學性、臨床分離株的地域和時間代表性等因素。其次，還應該進行耐藥誘導試驗以考察藥物在目前的細菌譜，臨床應用條件下產生耐藥的可能性，以及產生耐藥的速度和程度。
4、安全性
　　文獻顯示，90年以前上市的第一代口服頭孢菌素對腎臟毒性大，90年以后有所改進。二代頭孢對腎臟損害較第一代輕，三代頭孢基本無腎臟損害，但也有少數品種除外，如頭孢他啶。頭孢菌素與高效利尿藥或氨基糖苷類抗生素合用腎損害顯著增強。
　　頭孢菌素可抑制腸道菌群產生維生素K，具有潛在的致出血作用。3位側鏈含甲硫四氮唑基團的頭孢菌素，如頭孢哌酮等，可殺滅多種腸內產維生素K的菌群，導致凝血功能障礙而出血。
　　由于二、三、四代頭孢菌素抗菌譜廣，可抑制腸道菌群，可能引起菌群失調導致二重感染，如偽膜性腸炎、真菌感染等。另外雖然β- 內酰胺類抗生素的肝臟毒性比較輕，但是在大劑量使用時仍有導致AL T、AST、膽紅素增高的可能性。另外，還有導致雙硫侖樣反應等多種不良反應。
　　從安全性的角度，一般主要從下述三個方面考慮改變給藥途徑的合理性：
　　1）從頭孢菌素整體來看，目前有較多的同類、甚至同代產品可以替代。因此，首先應該將未改變給藥途徑前的藥物與同類其它藥物進行比較，如果與其他藥物安全性比較，該藥物本身存在較嚴重的不良反應，或者不良反應頻率高，改變給藥途徑后仍存在上述不良反應，則其合理性值得考慮。
　　2）改變給藥途徑后，與改變給藥途徑前相比，原有的不良反應是否得到降低，或者至少是維持原有水平，如果增加了安全性方面的擔憂，則不可取。
　　3）改變給藥途徑后，與改變給藥途徑前相比，是否產生新的不良反應，以及這種新的不良反應的嚴重程度。
　　另外，頭孢菌素口服劑型的口服吸收率較低，從總體上說不及喹諾酮類和大環內酯類，如三代頭孢菌素中不少品種口服生物利用度低，因此被制成酯化物的前體藥物，在腸道細胞被非特異性酯酶水解釋放出母體化合物而發揮抗菌活性。這些生物利用度不好的頭孢菌素，將其制成注射途徑后，如果不改變給藥劑量，很有可能由于藥物血漿濃度升高而產生新的不良反應。
5、PK/PD特征
　　目前，國外醫藥研發先進國家在對抗生素評價時，PK/PD理論起到了越來越重要的作用。根據現有理論，多數β-內酰胺類、大環內酯類、氨曲南、林可霉素等屬于時間依賴性且PAE（抗生素后效應）較短的藥物，該類藥物存在以下幾個特征：
　　• 抗菌效果主要決定于細菌暴露于MIC以上藥物濃度的時間，與峰濃度關系小。
　　• 殺菌率在低倍MIC時已達飽和（4～5MIC）。
　　• 主要評價參數是T>MIC：細菌暴露于MIC以上藥物濃度的時間。
　　• 臨床上通常取血清濃度超過MIC時間的40～50％為給藥間隔。
　　從上述特點可以看出，頭孢菌素的藥效與血清藥物濃度超過MIC的時間相關，當濃度超過4～5MIC時，繼續增加血清藥物濃度沒有意義。藥物口服后，首先存在一個T<MIC的時間段，按照房室模型，一方面藥物經代謝、降解使血藥濃度不斷降低，另一方面，藥物經胃腸道吸收，供給中央室，使血藥濃度逐漸增加，兩方面作用維持了一個T>MIC時間段。與口服途徑相比，藥物靜脈注射后，減少了吸收過程，直接達到峰濃度，即取消了T<MIC時間段，但是其在體內降解為MIC的時間也因此而提前，因此與口服途徑相比，雖然靜脈給藥可能增加血藥峰濃度，但是不一定增加T>MIC的時間。上述特性與藥物的吸收速度、吸收程度、分布、代謝特征、半衰期，以及MIC等參數密切相關。因此，在考察上述參數之外，還必須考察藥物在改變給藥途徑后，其T>MIC的時間，并與改變途徑前進行比較。
　　另外，對于某些以前藥形式存在的頭孢菌素，改為鹽后，很有可能改變藥物在組織內的滲透力，從而改變體內分布特性，如果因此而改變在靶組織的濃度，也可能改變上述PK/PD特征。
6、藥物理化性質以及劑型特征
原料藥
　　一般而言，藥物的理化性質，如：溶解性、PKa，酸堿度等，可以決定其給藥途徑。某些難溶型藥物，一般不制成溶液型制劑，或者必需經過某種處理或保護后方可制成溶液型注射制劑。由于藥物在固態形式下的穩定性要好于液態形式，因此某些穩定性不好的藥物，也不適于制成溶液型注射制劑。
  注射途徑的藥物，其原料藥對某些項目，如：有關物質、重金屬、熾灼殘渣、含量限度等，質量要求均較口服途徑有所提高。對于無菌分裝制劑的原料藥，還需考察細菌內毒素和無菌。從目前要求而言，口服制劑對溶液澄清度與顏色、聚合物等項目的要求相對較低，而制成注射途徑后，基于安全性方面考慮（如過敏）則應進行研究。
制劑
　　在設計處方與工藝時，應考慮是否需要特殊的輔料以及滅菌工藝等。另外，如果頭孢菌素在水中溶解度不好，需要加入碳酸鈉等助溶劑，在制成凍干粉針時，還應注意藥物與助溶劑混合過程中，由于局部pH影響，可能發生降解反應，在制成無菌分裝產品時，則應注意藥物溶解時也有可能發生降解反應。
　　對制劑的質量要求同樣較口服途徑有所提高（注意是否有新雜質產生，聚合物）等。
四、結語
　　通過上述論述，可以看出，在評價口服頭孢菌素改為注射途徑時，應該從臨床治療原則、有效性、耐藥性、安全性、PK/PD，藥物以及劑型特征等多個方面進行考察，方可全面評價其立題的合理性。一般而言，在已經有大量同類，甚至同代注射用頭孢菌素可替代的前提下，受口服頭孢菌素本身抗菌譜和抗菌活性影響，將原口服途徑的頭孢菌素改為注射途徑，需要更為充分的研究和文獻數據。申請人在開發此類新劑型的時候，也需要從多角度、全方位地審視其立題的合理性，并在充分研究的基礎上，慎重的開發此類制劑。