阿爾茨海默癥（AD），俗稱“老年癡呆癥”，全球約有5000萬癡呆癥病例，每年新增約有1000萬例，在中國，有上千萬患者，位居全球第一。盡管科學界在阿爾茨海默癥上投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的治療方案來預防或治愈阿爾茨海默癥。
一直以來，大多數科學家都認為阿爾茨海默氏癥的發(fā)展是由于大腦中淀粉樣蛋白斑塊的異常堆積。
2021年11月24日，美國加州大學河濱分校的研究人員在" Journal of Proteome Research "期刊上發(fā)表了一篇題為" Does Data-Independent Acquisition Data Contain Hidden Gems？A Case Study Related to Alzheimer’s Disease "的研究論文。
該研究表明，導致阿爾茨海默氏癥的原因并不是斑塊的本身，而是細胞自噬的能力減慢。
除了癡呆癥狀，只有兩種不同的大腦發(fā)育情況才能診斷阿爾茨海默病：淀粉樣蛋白斑塊和神經原纖維纏結。斑塊是淀粉樣蛋白的堆積，而纏結幾乎完全由一種稱為tau的蛋白質組成。
然而，研究人員發(fā)現，大約20%的人有斑塊，但沒有癡呆癥的跡象，這表明斑塊本身好像并不是原因。
在該研究中，研究人員深入研究了tau蛋白，希望更好地理解斑塊和纏結之間的關系。研究人員發(fā)現了tau蛋白形式的一個關鍵但難以檢測的差異，這可能解釋了為什么一些tau蛋白堆積的人會出現老年癡呆癥癥狀，而有些人則不會。
異構體，是指同一種分子，但其三維方向與原始分子不同。例如我們的左右手，就是彼此的異構體。
構成蛋白質的氨基酸可以是右手或左手異構體。通常情況下，生物中的蛋白質是由左手氨基酸構成的。人體內大多數蛋白質的半衰期不到48小時。但是，如果蛋白質存在時間過長，某些氨基酸會轉化為另一種異構體。
癡呆癥狀與對照組異構體對比
研究人員掃描了捐贈的大量人腦樣本中的所有蛋白質。掃描顯示，有tau堆積但沒有癡呆癥狀的樣本顯示出正常形式的tau。相反，從有大腦積聚和癡呆癥狀的人大腦收集的樣本顯示出不同手形式的tau，且異構體豐度驚人增加。
為了探索可能解釋這些觀察結果的潛在機制，研究人員對與異構化修復和自噬相關的蛋白質進行了定量分析。與對照組相比，癡呆癥狀相關樣本中的許多蛋白質的自噬通量降低。
tau異構體中自噬抑制指標p62水平
結果表明，較低的自噬通量可能與阿爾茨海默癥腦功能的喪失密切相關，但并未最終證明。
總而言之，這項工作提出了一個令人信服的論點，即自噬過程不足可能是阿爾茨海默氏癥的罪魁禍首。如果得到證實，那將意味著促進更強自噬的策略也將有助于預防癡呆癥。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.1c00558
