衰老，是一個復雜、多階段、漸進的過程，發生在生命的整個過程。低度炎癥是衰老的標志，也是衰老相關損傷和疾病的主要驅動因素。隨著年齡的增加，與衰老相關的疾病，尤其是神經退行性疾病的發病率不斷增加。因此，了解這些疾病的發病機制對于開發預防和治療策略至關重要。
2023年8月2日，瑞士全球健康研究所、聯邦理工學院的研究人員在國際頂級期刊" Nature "上發表了一篇題為" cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration "的研究論文。
該研究表明，cGAS/STING信號通路在驅動衰老過程中的慢性炎癥和功能衰退方面發揮著關鍵作用，通過阻斷cGAS/STING信號通路，可以抑制小鼠的炎癥反應，從而改善認知和組織功能。
cGAS/STING，是一種與免疫系統和炎癥反應密切相關的通路，這個通路在細胞內起著重要的調控作用，參與抗病毒免疫反應和炎癥調節。當細胞感知到病毒感染或細胞內DNA損傷時，cGAS會被激活并開始產生一種叫做cGAMP的分子。cGAMP會結合到STING蛋白上，從而激活STING通路。
在該研究中，研究人員分析了cGAS-STING信號通路在衰老相關的炎癥和神經退行性疾病中的作用。
首先，研究人員分析了小分子抑制劑（H-151）對STING的急性抑制是否可以抑制衰老的炎癥反應，發現在細胞和人體組織中，抑制STING可以阻止衰老細胞的炎癥反應。
接下來，研究人員用小分子抑制劑阻斷老年小鼠（26個月）的STING，與年輕小鼠相比，年老小鼠在腎臟和肝臟存在明顯炎癥。然而，當通過抑制劑處理老年小鼠后，能明顯改善老年小鼠的炎癥，同時老年小鼠的肌肉力量和身體耐力均有所改善，并且改善了記憶力。
這表明，STING是外周和中樞神經系統中與衰老相關的炎癥的重要驅動因素，可促進炎癥和認知能力下降。
此外，研究人員還分析了cGAS-STING通路對大腦衰老的影響，研究發現，激活STING蛋白，會觸發小膠質細胞的特定基因活動模式，這些基因激活模式與不同神經退行性疾病中小膠質細胞中出現的基因激活模式相似。當通過抑制劑處理老年小鼠后，能明顯改善衰老小鼠的大腦炎癥。
激活cGAS/STING，激活小鼠大腦中的小膠質細胞
最后，研究人員還找出了激活cGAS-STING通路的原因，并不是外來細菌或病毒的DNA，問題很可能出在破壞的線粒體上，破壞的線粒體DNA是cGAS–STING通路的核心激活劑。與年輕小鼠相比，在年老小鼠的小膠質細胞中，更多線粒體的DNA在細胞質中積累，這可能是cGAS-STING通路激活的原因，引發炎癥，促進衰老。
基于這些實驗結果，結果表明，cGAS-STING通路在衰老相關的炎癥和神經退行性疾病中發揮了重要作用。
綜上，該研究揭示了cGAS-STING通路在衰老相關的炎癥和神經退行性疾病中的重要作用。通過研究老年小鼠和人類腦組織，研究人員發現cGAS-STING通路在衰老過程中被激活，并且與炎癥反應和神經退行性病變的加劇有關。
這一發現為我們深入理解衰老過程中炎癥和神經退行性疾病的發展機制提供了新的線索，進一步研究cGAS-STING通路的調控機制和干預策略，可能有助于開發新的治療方法，減緩甚至逆轉與衰老相關的炎癥和神經退行性疾病的進展。
值得一提的是，2023年1月9日，中國科學院昆明動物研究所的曾健雄、美國南加州大學的趙振等人在" Nature Aging "期刊上發表了一篇題為" Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer’s pathogenesis in 5×FAD mice "的研究論文。
研究顯示，在人類AD患者和衰老小鼠大腦中，cGAS與細胞質中的雙鏈DNA結合激活cGAS-STING通路，而敲除cGAS可以抑制AD小鼠的Aβ累積、神經炎癥以及認知衰退，小分子抑制劑（H-151）可以顯著抑制AD小鼠大腦中cGAS-STING通路的激活，抑制AD病理進程。
研究揭示了cGAS-STING通路和AD之間的重要聯系，靶向cGAS-STING通路可能有助于治療AD。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06373-1
https://doi.org/10.1038/s43587-022-00337-2
