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研究團(tuán)隊(duì)：山東省腫瘤醫(yī)院于金明院士、袁雙虎教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：根治性術(shù)后支氣管切緣的分子狀態(tài)與預(yù)后相關(guān)

IIIA/N2期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)根治性手術(shù)切除后，即使對于組織病理學(xué)判定為手術(shù)切緣陰性的患者，仍有很大比例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。因此，常規(guī)基于影像學(xué)判斷手術(shù)切緣是否存在殘余腫瘤細(xì)胞這一方法的靈敏度值得懷疑，分子檢測的方法或許更加可靠有效。

本研究回顧性納入了119名經(jīng)根治性手術(shù)及輔助放化療的IIIA/N2期非小細(xì)胞肺癌患者，并且所有患者的支氣管手術(shù)切緣（BRM）樣本通過病理判定為手術(shù)切緣陰性。對其配對腫瘤組織和BRM樣本進(jìn)行 瑞迪康^??（世和放療大panel）NGS檢測，發(fā)現(xiàn)在56例（47.1%）BRM樣本中檢出腫瘤特有突變，且這部分患者DFS顯著較短（p=0.001，HR 2.18，95％CI 1.37~3.47）。在多因素分析中，BRM樣本的分子狀態(tài)與DFS依舊顯著相關(guān)（p=0.020, HR 1.82, 95%CI 1.10~3.02）

結(jié)論：手術(shù)切緣樣本分子陽性（檢出腫瘤特有突變）是IIIA/N2期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立且強(qiáng)有力的預(yù)測因子。分子檢測在術(shù)后微小殘余病灶（MRD）的檢測中極為重要。

研究團(tuán)隊(duì)：浙江省腫瘤醫(yī)院陳奇勛教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：獲得性INDEL突變比例可能與輔助放化療療效相關(guān)

為探究食管鱗癌新輔助放化療療效相關(guān)biomarker，本研究納入57例行新輔助放化療的食管鱗癌患者，分別對82例（包含54例治療前和28例治療后）經(jīng)過WES檢測及55例（包含26例治療前和29例治療后）經(jīng)過RNA-seq檢測的樣本進(jìn)行分析。

通過對比從新輔助放化療中獲益（pCR）和不獲益（non-pCR）的患者，研究發(fā)現(xiàn)基線樣本DDR和HIPPO通路共缺陷的患者更可能對新輔助放化療敏感。同時，pCR的患者基線花生四烯酸通路代謝上調(diào)。患者經(jīng)過治療后，小片短插入缺失（INDEL）的比例顯著提高（p<0.001），且與基因?qū)用娴娜旧w缺失正相關(guān)，與染色體臂層面的擴(kuò)增負(fù)相關(guān)。INDEL與腫瘤退縮程度（tumor regression grade；TRG；p=0.06）以及更差的RFS（p=0.16）和OS（p=0.067）相關(guān)。新輔助放化療過程中克隆增生程度，代表著治療耐藥，與RFS（p=0.0087）和OS（p=0.023）正相關(guān)。治療后腫瘤組織表達(dá)譜有所改變并且和患者預(yù)后相關(guān)，主要為細(xì)胞黏附和基質(zhì)相關(guān)通路上調(diào)，DNA復(fù)制和細(xì)胞周期相關(guān)通路下調(diào)。

結(jié)論：食管鱗癌患者經(jīng)新輔助治療后，其腫瘤細(xì)胞在基因組和轉(zhuǎn)錄組層面均有所改變。治療后突變類型的改變，包括INDEL突變類型和局部染色體的缺失，可能由放療導(dǎo)致。獲得性INDEL突變的占比可能是新輔助放化療療效以及患者預(yù)后的biomarker。

研究團(tuán)隊(duì)：浙江省腫瘤醫(yī)院應(yīng)杰兒教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：揭示了HER2陽性胃癌患者曲妥珠單抗耐藥分子機(jī)制

HER2陽性胃癌患者使用曲妥珠單抗后難免會產(chǎn)生耐藥，但目前其耐藥機(jī)制尚不十分明確。

本研究對23例通過IHC和FISH明確HER2陽性的IV期胃癌患者曲妥珠治療前和疾病進(jìn)展時的配對組織樣本以及對照樣本進(jìn)行WES檢測。結(jié)果顯示，基線樣本中CDK12擴(kuò)增、ERBB2擴(kuò)增和MECOM擴(kuò)增的發(fā)生比率在原發(fā)性耐藥與獲得性耐藥人群間有顯著差異。基線樣本檢出MECOM擴(kuò)增的患者PFS顯著較差（p = 0.027; HR, 12; 95% CI, 1.6 – 85）。常見獲得性變異包括：TP53突變、MYC擴(kuò)增、MCL1擴(kuò)增、CDKN2A/2B擴(kuò)增和CCNE1擴(kuò)增。其中，檢出MCL1擴(kuò)增的患者預(yù)后較差（p = 0.050; HR, 4.8; 95% CI, 1.2 – 20）。在4例進(jìn)展后樣本中檢出NOTCH通路相關(guān)變異，該變異與更差的PFS顯著相關(guān)（p = 0.023; HR, 5.1; 95% CI, 1.4 – 19）。

結(jié)論：通過對治療前后樣本的對比分析，深入探究HER2陽性晚期胃癌患者曲妥珠單抗耐藥的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院李晶教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：PAPR抑制劑耐藥相關(guān)的HRR通路基因回復(fù)突變特征探究

BRCA1/2基因回復(fù)突變可減弱對鉑類化療以及PARP抑制劑的響應(yīng)，同樣對PARP抑制劑有響應(yīng)的同源重組修復(fù)（HRR）通路的其他基因，其潛在回復(fù)突變的相關(guān)研究尚未廣泛開展。

本研究對31例經(jīng)NGS檢出HRR回復(fù)突變的腫瘤樣本進(jìn)行回顧性分析，其中17例攜帶種系，14例攜帶體系HRR致病性變異。共檢出回復(fù)突變43個，其中8例樣本同時檢出多個回復(fù)突變。43個回復(fù)突變在現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中均無報(bào)道。絕大多數(shù)回復(fù)突變（40/43）位于其致病變異起始堿基上游2bp。回復(fù)突變主要有錯義突變和小片段插入缺失兩種類型，前者出現(xiàn)在74%的無義致病變異樣本中，后者則主要在移碼致病變異樣本中檢出（59%）。回復(fù)突變主要發(fā)生在乳腺癌（9%）和卵巢癌（6%）中，同時在前列腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等癌種中也有檢出。在乳腺癌中，同一樣本檢出多個回復(fù)突變的比例較高（6/8）。另外，回復(fù)突變在血漿和胸腹水樣本中同樣可以檢出，提示ctDNA用來追蹤回復(fù)突變的臨床應(yīng)用價(jià)值。

結(jié)論：HRR回復(fù)突變在泛癌種多基因中都會發(fā)生，從而影響鉑類化療或PARP抑制劑的響應(yīng)，因此回復(fù)突變的檢測對相關(guān)治療有重要影響。

研究團(tuán)隊(duì)：昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院施云飛教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：探究基因突變和通路相關(guān)變異與免疫微環(huán)境的復(fù)雜關(guān)聯(lián)

非小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境狀態(tài)與腫瘤免疫應(yīng)答和免疫治療耐藥密切相關(guān)，臨床和基因組特征與免疫微環(huán)境的關(guān)聯(lián)尚不十分清楚。

本研究納入100例非小細(xì)胞肺癌患者，對其腫瘤組織樣本進(jìn)行NGS panel檢測和PD-L1表達(dá)水平檢測，同時用多重免疫熒光技術(shù)（mIHC）進(jìn)行CD8, CD68和HLA-DR表達(dá)水平的檢測。結(jié)果顯示，TP53，SETD2和RET變異以及p53信號通路相關(guān)基因突變與PD-L1高表達(dá)顯著相關(guān)（p值分別為<0.001，0.002，0.04，0.001）。PD-L1高表達(dá)、以及攜帶T細(xì)胞或B細(xì)胞相關(guān)通路變異的患者均表現(xiàn)出趨于更高水平的腫瘤間質(zhì)區(qū)CD8+淋巴細(xì)胞（p值分別是0.1，003，0.08）。腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)的CD68+HLA-DR+的M1型巨噬細(xì)胞浸潤與PD-L1高表達(dá)（p=0.07）和Hippo通路的變異（p=0.06）相關(guān)。而腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)M1型巨噬細(xì)胞的水平與NRF2/KEAP1通路變異呈負(fù)相關(guān)（p=0.005），可能是這部分患者免疫治療療效不佳的原因。

結(jié)論：不同的分子特征顯示出了與特定的免疫微環(huán)境狀態(tài)的復(fù)雜相關(guān)性，可能會共同影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療療效。

研究團(tuán)隊(duì)：世和基因研究院

成果亮點(diǎn)：非小細(xì)胞肺癌EGFR非經(jīng)典突變與經(jīng)典突變患者基因圖譜差異

針對非小細(xì)胞肺癌EGFR非經(jīng)典突變，如G719X、S768I、L861Q和20外顯子插入等變異，臨床上一代TKI的使用仍然不失為主要選擇，但攜帶不同突變位點(diǎn)的患者對治療的響應(yīng)差異巨大。

本研究對比了攜帶經(jīng)典EGFR突變 （cEGFR；L858R和19外顯子缺失）和非經(jīng)典突變 （uEGFR）患者的分子圖譜，包括腫瘤特有突變、TMB、突變特征（mutational signature）以及致癌通路變異。結(jié)果顯示，L858R、19外顯子缺失、20外顯子插入、G719X、L861Q和S768I發(fā)生比率分別為44.8%、42.7%、6.1%，2.6%、2.2%和1.6%。兩者臨床分布類似，除了G719X和S768I在男性中更高的發(fā)生率。同時，最高頻的共突變基因及其發(fā)生頻率也基本一致，主要包括TP53，PIK3CA和RB1。然而， 相比cEGFR，EPHA3或MED12共突變在攜帶S768I突變的患者中富集，分別為（14% vs 2%，14% vs 3%）。GATA6基因共突變則主要發(fā)生在L861Q突變樣本中（8%）。uEGFR樣本較cEGFR樣本TMB整體較高（5.07 vs 3,80，p=0.0076），其更復(fù)雜的克隆環(huán)境可能是潛在導(dǎo)致TKI療效不佳的原因。在典型的致癌通路中，Hippo通路變異在uEGFR樣本中顯著富集（p=0.0025）。另外，突變特征分析發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白相關(guān)特征（特征9）和BRCA1/2相關(guān)特征（特征3）在cEGFR樣本中顯著富集（p值分別為0.0003和0.02）；抽煙相關(guān)突變（特征4）在uEGFR樣本中顯著富集（p=0.0015）。

結(jié)論：本研究全面分析了EGFR陽性患者突變圖譜，非經(jīng)典EGFR突變樣本存在特有的基因組特征，可能與一代TKI療效差相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)：江蘇省人民醫(yī)院陳曉鋒教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：綜合分析膽管癌不同亞型分子圖譜差異

在中國，膽管癌（BTC）占消化道腫瘤的3%。膽管癌預(yù)后較差，主要可分為膽囊癌（GBC）和膽管癌（CCA）。

本研究對258例膽管癌組織樣本進(jìn)行NGS測序，其中包含70例GBC和188例CCA。總體看來，BTC中突變頻率最高的基因有：TP53 （56.6%）, KRAS （27.9%）, CDKN2A （21.3%）, TERT （17.8%） 和MCL1 （14.3%）。相較于CCA，TP53，ARID2，STK11，TERT這4個基因的突變以及CCNE1和SOX2擴(kuò)增在GBC中顯著富集。而在CCA中顯著富集的變異有：ARID1A突變、PBRM1突變和MCL1擴(kuò)增。檢出可用藥相關(guān)靶點(diǎn)基因有：IDH1/2 (5.4%)、FGFR1-4 （4.7%）、ERBB2 （6.2%）、PIK3CA （5.4%）、MET （3.5%）和BRCA1/2 （5.0%）。然而，在兩個亞型中的檢出比率也有所不同，在GBC和CCA中檢出靶點(diǎn)基因突變的比率分別是25.7%和29.3%。ERBB2變異主要在GBC中富集，而IDH1/2和KRAS的突變比例在CCA中明顯上升。另外，共有40例樣本（15.5%，13 例GBC和27 例CCA）呈TMB-H（≥10mut/Mb），以及11例樣本（4.3%，10 例GBC和1例 CCA）呈MSI-H。

結(jié)論：膽管癌的不同亞型之間，其腫瘤特有突變分子特征和靶點(diǎn)基因突變存在差異。44.3%的GBC和46.3%的CCA可能從靶向治療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。

研究團(tuán)隊(duì)：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院劉嘉琦教授團(tuán)隊(duì)

成果亮點(diǎn)：探究早發(fā)與晚發(fā)乳腺癌分子特征的差異

早發(fā)乳腺癌整體預(yù)后較差，復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，診斷時分期偏晚。BRCA1/2基因胚系突變與部分早發(fā)乳腺癌相關(guān)，除此之外的早發(fā)乳腺癌，其臨床和分子特征尚不十分清楚。

本研究根據(jù)發(fā)病年齡（≤40歲 vs>40歲）將患者進(jìn)行區(qū)分，探索了其分子層面的差異。較年輕患者的中位年齡為35歲（范圍18-40）， 較年長患者的中位年齡為53（范圍41-82）。共有70例樣本檢出胚系潛在致病性變異。其中，57.3%的種系變異發(fā)生在HRR通路基因。HRR通路基因，包括BRCA1/2的胚系變異在兩組間檢出率基本一致。研究還比較了兩組人群的體系變異圖譜。最高體系突變頻率的基因種類一致，在較年輕和較年長患者中的突變頻率分別為：TP53（61.3%，67%）、PIK3CA（33.6%，41.3%）和GATA3（9.5%，8.3%）。TMB與年齡正相關(guān)。HRR通路基因的體系突變在較年輕和較年長組檢出率分別為32.1%和40.6%，其中，BRCA1/2體細(xì)胞突變比例相當(dāng)，分別為8.8% vs 9.9%。ERBB2擴(kuò)增在兩組中檢出率無顯著差異（14.6% vs 18.2%，p=0.41），但在20-30歲發(fā)病人群中發(fā)生頻率最高。而ERBB2突變在較年長患者組中顯著富集（1.5% vs 7.3%，p=0.01）。此外，NF1（10.6% vs 3.6%，p=0.02），PKHD1（6.9% vs 2.2%，p=0.04）和PI3K通路基因（55.5% vs 68.6%，p=0.01）突變也在較年長組中顯著富集。

結(jié)論：不同發(fā)病年齡的乳腺癌，其分子突變特征存在異質(zhì)性，可能為不同治療方案的選擇提供依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)：世和基因研究院

成果亮點(diǎn)：探究雙驅(qū)動突變的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者突變特征及與臨床相關(guān)性

雖然非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動突變存在互斥性，NGS檢測的普及發(fā)現(xiàn)不少患者存在雙驅(qū)動的現(xiàn)象，其突變特征及與臨床關(guān)聯(lián)尚不十分清楚。

本研究回顧性地分析了334例存在雙驅(qū)動的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌組織樣本，涉及共驅(qū)動基因有KRAS，ALK，RET，ROS1，MET，BRAF和ERBB2。首先，單驅(qū)動和雙驅(qū)動患者突變位點(diǎn)有明顯差異。EGFR/KRAS雙驅(qū)動樣本與僅KRAS驅(qū)動樣本相比，KRAS突變位點(diǎn)分布有所不同，前者顯著富集的突變有G13D，G12S，A146T，A146V，而G12C，G12A在后者中顯著富集。相較于MET單驅(qū)動樣本，EGFR/MET雙驅(qū)動樣本中MET擴(kuò)增檢出比率較高，而MET 14外顯子跳讀比率顯著較低。在EGFR/ERBB2雙驅(qū)動樣本中，ERBB2擴(kuò)增和S310F/Y發(fā)生比率顯著較高，而ERBB2 20外顯子插入比率顯著較低。另外，TP53，RB1，ARID2，NTRK1，TSC2和BRIP1等基因突變在雙驅(qū)動樣本中發(fā)生率顯著較高。在基因組水平，雙驅(qū)動組突變負(fù)荷顯著較高（中位突變數(shù)4 vs 2，p<0.01）。在75%的雙驅(qū)動患者中，EGFR的等位基因頻率（MAF）要高于共驅(qū)動基因的MAF。EGFR陽性雙驅(qū)動患者使用一代TKI治療后PFS更差（p=0.04，HR=2.87），主要與MET擴(kuò)增和PIK3CA突變相關(guān)。在EGFR/KRAS和EGFR/BRAF共驅(qū)動患者中，EGFR高M(jìn)AF的患者PFS趨于更長（11.0 vs 8.1m，HR=0.21，p=0.15），可能存在EGFR敏感突變的克隆優(yōu)勢。

結(jié)論：具有雙驅(qū)動的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者，表現(xiàn)出獨(dú)特的突變特征，對臨床用藥的選擇、聯(lián)合用藥方案的開發(fā)以及預(yù)后生存的預(yù)測均有重要意義。