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老李是我的一位老患者，最初來(lái)找我看病是因?yàn)橥达L(fēng)發(fā)作。說(shuō)起老李這痛風(fēng)，還真跟他從事的行業(yè)有關(guān)。老李是開(kāi)海鮮餐館的，能輕易地吃到龍蝦、鮑魚(yú)之類(lèi)的美食，熟人朋友來(lái)捧場(chǎng)就要喝上兩杯，這痛風(fēng)就自然頻繁地發(fā)作。所以總是痛風(fēng)發(fā)作了就來(lái)找我治療，好了就把我的囑咐丟一邊，飲食不控制，藥也經(jīng)常忘記吃，痛風(fēng)復(fù)發(fā)了再來(lái)治，這樣惡性循環(huán)。
幾年下來(lái)，老李不但多處關(guān)節(jié)出現(xiàn)了痛風(fēng)石沉積，近期復(fù)查血肌酐竟高達(dá)232 μmol/L，腎臟也受到了損傷，就是我們所說(shuō)的痛風(fēng)性腎病，也叫高尿酸血癥腎病，這下老李慌了神。
圖1：老李被痛風(fēng)石沉積的關(guān)節(jié)
接下來(lái)我們就來(lái)說(shuō)一說(shuō)過(guò)高的尿酸是怎樣摧毀老李的腎臟的。高尿酸血癥（HUA）導(dǎo)致腎臟損害，分為以下三種類(lèi)型：1、急性尿酸性腎病是由于大量尿酸結(jié)晶沉積于腎間質(zhì)及腎小管內(nèi)，腎小管腔被尿酸充填、堵塞，導(dǎo)致少尿型急性腎衰竭，常見(jiàn)于繼發(fā)性痛風(fēng)性腎病，如溶瘤綜合征。2、慢性尿酸性腎病是由于尿酸鹽結(jié)晶多沉積在腎髓質(zhì)引起，常見(jiàn)于原發(fā)性痛風(fēng)性腎病，老李就屬于這種類(lèi)型。3、尿酸性腎結(jié)石在原發(fā)和繼發(fā)性痛風(fēng)性腎病中均可見(jiàn)到。圖2：痛風(fēng)性腎病光鏡病理表現(xiàn)圖3：痛風(fēng)性腎病電鏡病理表現(xiàn)
目前認(rèn)為HUA導(dǎo)致腎臟損害的機(jī)制為以下幾方面[2，3]：- 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）及環(huán)氧合酶2（COX-2）系統(tǒng)的激活
高尿酸激活RAS，導(dǎo)致系統(tǒng)性高血壓及腎小球內(nèi)高壓力、高灌注、腎臟纖維化的發(fā)生。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以通過(guò)絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)和前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而通過(guò)血栓素A2（TxA2）引起血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥大和管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。尿酸通過(guò)一系列復(fù)雜的機(jī)制抑制內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生并降低其活性，作為體內(nèi)最豐富的抗氧化劑，其直接消耗大量NO，產(chǎn)生6-氨基尿嘧啶，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，使血管舒張作用減弱，并減慢內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而引起高血壓和血管病變。尿酸作為前炎癥因子，可刺激血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）合成增加及促進(jìn)單核細(xì)胞生成單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）、白細(xì)胞介素-1（lL-1）及腫瘤壞死因子（TNF-ɑ）等炎癥因子的作用，而上述這些炎癥因子都直接或間接參與了腎臟的損傷。肥胖患者痛風(fēng)的發(fā)病率比一般人群高出2倍，人體內(nèi)脂肪分泌的脂肪細(xì)胞因子能激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，并通過(guò)RAS和腎臟的生理性濃縮作用減弱尿鈉排泄，增強(qiáng)腎小管對(duì)鈉的重吸收導(dǎo)致鈉水潴留引起高血壓，導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)狀態(tài)。另外，脂肪組織分泌的Leptin、TNF-ɑ和IL-6直接促進(jìn)炎癥反應(yīng)等引起腎臟損害。脂質(zhì)沉積于上皮細(xì)胞刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放，直接刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，經(jīng)過(guò)氧化參與腎小管上皮的損傷，促使上皮細(xì)胞合成多種與炎癥、纖維化等相關(guān)的細(xì)胞因子，直接或間接參與腎小管和間質(zhì)的慢性進(jìn)行性病變。另外，研究還發(fā)現(xiàn)環(huán)境中鉛暴露、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性改變、遺傳因素等也與痛風(fēng)性腎病的產(chǎn)生有關(guān)。HUA不但本身可以通過(guò)上述機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷，還是IgA腎病、糖尿病腎病、慢性腎臟病、急性腎損傷等的獨(dú)立進(jìn)展因素，會(huì)加速上述疾病的腎臟損害進(jìn)程[3]。減輕體重，限制食用富含嘌呤的肉類(lèi)和海鮮，限制高果糖食物，不要吃太多的低脂或脫脂乳制品，限制飲酒以控制HUA。臨床研究表明，僅生活方式的改變就可使 SUA水平降低10%～18%[3,4]。目前仍為治療高尿酸血癥的一線藥物，降尿酸作用強(qiáng)、耐受性好，性?xún)r(jià)比較高。其代謝產(chǎn)物奧西嘌呤是降尿酸的主要成分，主要經(jīng)腎臟排出，當(dāng)腎功能下降時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減少劑量，避免體內(nèi)蓄積引起嚴(yán)重副作用。近年來(lái)，別嘌醇不斷被報(bào)出發(fā)生致死性藥疹的病例。研究表明，此不良反應(yīng)的發(fā)生與HLA-B*5801等位基因陽(yáng)性者有關(guān)，建議用藥前對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，這在很大程度上限制了它的應(yīng)用。又名非布索坦，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸從而達(dá)到降低血尿酸的作用。與別嘌醇不同，非布司他主要在肝臟代謝，少部分由腎臟排出，輕中度腎功能不全者，無(wú)需調(diào)整用量，適用于應(yīng)用別嘌醇過(guò)敏或者不能耐受或者治療無(wú)效者，主要推薦用于治療有痛風(fēng)史的慢性高尿酸血癥。此類(lèi)藥物通過(guò)抑制近端腎小管對(duì)尿酸鹽離子的重吸收而增加尿酸的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。代表藥物為苯溴馬隆、丙磺舒，此類(lèi)藥物有增加患尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，在使用這類(lèi)藥物時(shí)要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。在使用此類(lèi)藥物之前要測(cè)定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已經(jīng)＞3.54 mmol或有泌尿系結(jié)石則禁用此類(lèi)藥物，潰瘍病或腎功能不全者應(yīng)慎用。另外苯溴馬隆有肝臟毒性，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的肝功能。尿酸酶能氧化降解尿酸為尿囊素，則可能降低血尿酸水平，達(dá)到治療高尿酸血癥的目的。目前，重組尿酸酶在抗原性和半衰期方面均逐漸改善，它將成為降尿酸的一種新途徑。生物合成的尿酸氧化酶主要有:▌ 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）用于治療和預(yù)防具有高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，尤其適用于化療引起的高尿酸血癥患者。使用該藥患者血尿酸水平下降較快，在整個(gè)誘導(dǎo)化療期間，始終維持在較低水平。▌ 聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG- uricase)靜脈注射使用，可快速、強(qiáng)力降低血尿酸。主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者。代表藥物為培戈洛酶（pegloticase），它是一種聚乙二醇化尿酸特異性酶。尿酸酶通過(guò)單甲醚共價(jià)鍵與聚乙二醇結(jié)合，主要經(jīng)腎臟排泄。另外，秋水仙堿、氯沙坦、非諾貝特、西尼地平等藥物也有降尿酸作用。血肌酐的升高，也讓老李意識(shí)到了在痛風(fēng)性腎病的治療中，積極控制飲食、配合醫(yī)師藥物治療的重要性。從此他痛風(fēng)發(fā)作的次數(shù)少了，腎功能也較前有所恢復(fù)，并且穩(wěn)定在了160μmol/L左右。[1]丁健.痛風(fēng)性腎病的形成機(jī)制.[J]現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2013，25(8):846-847.[2]祝開(kāi)思,張彩香.慢性尿酸性腎病發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀.[J]中國(guó)糖尿病雜志，2017，25(10):950-951.[3]張彩霞，侯艷培，李冰. 高尿酸血癥的腎損害.[J]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019，20(4):366-367.[4]汪年松，桂定坤.尿酸性腎病的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展.[J]中華腎病研究電子雜志，2015，4(2):10-13.本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腎病頻道為了能更好地為大家提供有趣、有用、有態(tài)度的內(nèi)容，醫(yī)學(xué)界腎病頻道歡迎大家動(dòng)動(dòng)手指完成以下的調(diào)研，只要一分鐘哦！
