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非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liverdisease，NAFLD)疾病譜中的進展形式，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，表現為5%以上的肝細胞脂肪變合并小葉內炎癥和肝細胞氣球樣變性。
2020年2月，Gastroenterology發布了國際知名胃腸病、肝病、營養、病理學專家組共識，提出以“代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fattyliver disease，MAFLD）”取代現有NAFLD命名。NAFLD是全球流行的主要肝疾病之一，有文獻報道，全球患病率為25.24% (95% CI :22.10 ~28.65) ，且患病率逐年增加。我國目前缺乏系統的NAFLD/ NASH 流行病學調查。據《柳葉刀-胃腸病與肝病學》發表的“亞太地區肝病負擔報告”顯示，2016年中國流行性NAFLD總病例估計為2.43億，其中NASH為3261萬例。NASH在合并代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）、2 型糖尿病的NAFLD患者中檢出率高。NASH是導致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10 ~15年內肝硬化發生率高達15% ~ 25%。心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NASH患者死亡的常見原因。NASH已成為日漸嚴重的全球性公共健康問題。
下圖為NASH發病機制進展過程及目前“超說明書”應用或在研的部分治療藥物：
DNL：脂質新生作用；FFA：游離脂肪酸；NAFL(D)：非酒精性脂肪肝(病)；NASH：非酒精性脂肪性肝炎；PTX：已酮可可堿；HCC：肝細胞性肝癌；PPAR：過氧化物酶體增殖物激活受體；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；DPP-4：二肽基肽酶-4；TNF-α：腫瘤壞死因子α。
2020 年，新型冠狀病毒肺炎疫情肆虐全球，生物醫藥受到格外關注，而此前火熱的NASH新藥研發卻受到各種不利消息的影響，熱度開始下降。對NASH 這樣一種發病機制復雜的慢性代謝疾病，新藥研發必然是困難重重。
“老藥新用”是NASH 藥物研發的重要方向。雖然維生素E、二甲雙胍、吡格列酮和他汀等抗氧化劑和調節代謝的藥物沒有明顯的臨床療效證據，但經常被用于NASH 的臨床治療。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是目前被看好的可以重新用于NASH 治療的上市藥物，這兩類藥物可以有效控制血糖、改善代謝、降低體重。體重是代謝功能的一個綜合指標，減肥手術證明：體重降低5% 以上可減少患者肝臟脂肪含量，體重降低10% 以上可以改善肝細胞纖維化。以下是上述老藥在NASH的臨床試驗情況：
一、維生素E
維生素E 是一種目前公認對NASH 治療有效的抗氧化劑。在Lavine 等［1］對NASH 兒童受試者進行的一項為期96 周的雙盲雙模擬RCT 中，維生素E( n = 58， 800 IU/d) 同安慰劑( n = 58) 相比，雖然維生素E 在降低受試者ALT 水平方面并無優勢( -48.3 U/L vs- 35.2 U/L，P = 0.07) ，但維生素E能有效降低肝細胞氣球樣變性評分( -0.5 vs 0.1，P = 0.006)和NAS 評分( -1.8 vs -0.7，P = 0.02) ，提高NASH 緩解率( 58% vs 28%，P = 0.006) 。Sanyal 等［2］開展的另一項為期96周的三期多中心雙盲RCT 也表明，與安慰劑( n = 83) 相比，維生素E ( n = 84， 800 IU/d) 可降低無糖尿病的NASH 受試者的肝小葉內炎癥程度( -0.6 vs -0.2，P = 0.008) ，改善脂肪樣變性( -0.7 vs -0.1，P ＜ 0.001) 和肝細胞氣球樣變性( -0.5 vs -0.2，P = 0. 03) ，但不能改善纖維化( -0.3 vs-0.1，P =0. 19) 。上述兩項研究均未納入患有糖尿病的NASH 受試者，而針對合并2 型糖尿病的NASH 人群，Bril 等［3］開展的一項為期18 個月的雙盲RCT 發現，維生素E 800 IU /d 治療( n =36) 與安慰劑( n =32) 相比，前者可改善肝脂肪樣變性( -1.0 vs-0.4，P =0. 018) ，但不能改善小葉內炎癥(-0.4 vs-0.2，P =0.29) 、肝細胞氣球樣變性(-0.5 vs-0.1，P = 0.10) 及纖維化(-0.6 vs-0.3，P =0.39) ; 維生素E 可使更多受試者達到NASH 改善而無纖維化惡化，但對于更具有綜合判定價值的NAS 評分下降＞ 2 分這一項指標并未顯示出優勢。由此可見，糖尿病是一項影響NASH 對維生素E 治療應答反應的重要因素。由于高劑量維生素E 可增加腦血管事件和前列腺癌的風險，上述研究所采用的維生素E 劑量是否適用于我國的NASH 人群，仍有待進一步探討。
二、二甲雙胍
二甲雙胍可通過減少肝葡萄糖的合成，增加胰島素敏感性。一項關于二甲雙胍治療NASH 的Meta 分析發現，二甲雙胍既無助于NASH 肝組織學改善，也不能降低轉氨酶水平［4］。但在該Meta 分析后，由Lavine 等［1］對NASH 兒童患者開展的一項為期96 周的雙盲雙模擬RCT，發現二甲雙胍( n = 57， 1000 mg /d) 與安慰劑( n = 58) 相比，雖不能有效改善肝臟脂肪變性( -0.6 vs -0.4，P = 0.60) 、NAS(-1.1 vs -0.7，P = 0.25) 、纖維化(-0.4 vs-0.2，P =0.60) 、ALT 水平( -41.7 vs 35.2 U/L，P = 0.40) 和NASH 緩解率( 41% vs 28%，P = 0.23) ，但能減少肝細胞氣球樣變性(-0.3 vs 0.1，P = 0.04) 。盡管二甲雙胍治療NASH 的作用遭到否定，但仍有研究［5］發現，二甲雙胍通過激活AMPK 通路和抑制PIK3 /AKT/mTOR通路，降低NASH 的癌變風險。因此，通過二甲雙胍預防NASH 遠期癌變仍值得研究。
三、吡格列酮
以吡格列酮為代表的噻唑烷二酮類藥物，通過激動過氧化物酶體增殖激活受體γ( peroxisome proliferator －activated receptors，PPAR γ) ，促使脂肪細胞、腸細胞和肌細胞表達核轉錄受體，調節糖脂代謝，提高胰島素敏感性。Sanyal等［2］開展的一項為期96 周三期多中心雙盲RCT 表明，與安慰劑( n = 83) 相比，吡格列酮( n = 80， 30 mg /d) 可降低無糖尿病的NASH 受試者的肝小葉內炎癥程度(-0.7 vs -0.2，P ＜0. 001) ，改善脂肪樣變性( -0.8 vs -0.1，P ＜ 0.001) 和肝細胞氣球樣變性( -0.4 vs -0.2，P = 0.01) ，但不能改善纖維化( -0.4 vs -0.1，P =0.10 ) 。Belfort 等［6］、Aithal 等［7］和Ratziu 等［8］開展的多個臨床研究證實噻唑烷二酮類藥物可緩解NASH 患者的肝臟脂肪變性、肝小葉炎癥及纖維化，支持噻唑烷二酮類藥物用于NASH 的治療。但是，由于此類藥物存在增加心血管事件的潛在風險，使用時仍需持謹慎態度。
四、他汀類
《2018 年國際肝移植協會意見: 非酒精性脂肪性肝炎的管理和治療》中指出，他汀類在非酒精性肝炎中屬于存在間接獲益的藥物，研究顯示大多數患者在服用他汀類藥物后轉氨酶水平降低。尤其對于存在心腦血管風險的NASH 患者來說服用他汀類藥物至關重要。回顧性研究表明服用他汀類藥物可以改善纖維化，降低肝硬化失代償期和肝癌的發生。NASH 患者建議使用他汀類藥物。
阿托伐他汀：Dongiovanni等[9]研究納入有肝活檢指征且有潛在NAFLD 風險的患者，并對NASH相關危險因素進行1∶ 1 匹配，結果顯示，他汀類藥物可降低患者肝脂肪變、NASH 以及肝纖維化的發生風險。徐永龍[10]探討阿托伐他汀對非酒精性脂肪性肝炎NASH患者肝功能和血清超敏Ｃ反應蛋白（hs-CRP）、白介素（IL）-６和IL-10的影響，將患者隨機分為對照組和觀察組，每組45例。2組患者予以控制飲食、適當體育鍛煉及常規內科保肝等治療。觀察組患者加用阿伐他汀片20ｍｇ/次，1次／ｄ，連用16周。對照組除不使用阿伐他汀片外余治療與觀察組相同。觀察２組患者治療前后肝功能指標和血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平的變化。結果顯示，治療１６周后，２組患者ALG和GGT水平均較前明顯下降（P＜0.05或＜0.01），且觀察組下降值較對照組更明顯（P＜0.05）；同時２組血清hs-CRP、IL-6水平均較前明顯下降，IL-10水平較前明顯上升（P＜0.05或＜0.01），且觀察組變化幅度較對照組更明顯（P＜0.05）。說明阿托伐他汀輔助治療NASH效果良好，能明顯改善肝功能，并能降低hs-CRP和IL-6水平，升高抗炎性因子IL-10水平，從而糾正促炎性因子與抗炎性因子比例紊亂，抑制肝內炎癥免疫性損傷達到治療目的。
瑞舒伐他汀：王申[11]觀察觀察瑞舒伐他汀對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP的影響。將2011 年1 月~2014 年12 月收住院的非酒精性脂肪性肝炎患者142 例，隨機分為觀察組（72 例）和常規組（70 例），另選取我院體檢中心健康體檢者75 例為對照組。NASH 患者給予多烯磷脂酰膽堿膠囊、甘草酸二胺腸溶膠囊治療，觀察組患者在此基礎上另予口服瑞舒伐他汀，治療12 周后檢查所有NASH 患者肝功能，血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP濃度，并與治療前檢查結果比較。結果NASH 患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 濃度高于對照組；經瑞舒伐他汀治療后，觀察組患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 濃度較治療前明顯降低（P＜0.05）；常規組血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 濃度較治療前有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 濃度較常規組明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。NASH 患者治療后血清ALT、AST、TBIL 和GGT 濃度均明顯降低，治療前后差異均有統計學意義（P<0.05）；觀察組治療后血清ALT、AST、TBIL 和GGT 濃度較常規組降低更明顯，組間差異有統計學意義（P<0.05）。說明瑞舒伐他汀可降低非酒精性脂肪性肝炎患者血清TNF-α、IL-6 和hs-CRP 濃度，通過抑制炎癥反應來保護肝細胞，這可能是瑞舒伐他汀治療NASH 的分子機制之一。
辛伐他汀：符恒[12]觀察辛伐他汀對非酒精性脂肪性肝炎肝功能指標的影響。將42 例非酒精性脂肪性肝炎患者隨機分為對照組和觀察組，觀察組給予辛伐他汀片( 10 mg /d) 治療，對照組給予葡醛內酯治療，治療1 個月后觀察兩組患者的丙氨酸轉氨酶( ALT) 、天冬氨酸轉氨酶( AST) 的變化情況。結果顯示兩組患者轉氨酶水平在治療1 個月后明顯下降，觀察組下降程度優于對照組，未發現肝功能惡化的病例。說明辛伐他汀可以降低非酒精性脂肪性肝炎患者的轉氨酶水平，其療效可靠、安全。
五、GLP-1激動劑
目前，多個GLP-1 藥物已進入NASH 臨床試驗研究。諾和諾德公司的利拉魯肽（liraglutide）正在開展Ⅲ期臨床試驗。2017年，索馬魯肽（semaglutide）獲得FDA批準上市銷售，因在糖尿病治療和減肥中表現良好，為目前較好的GLP-1 激動劑。2019 年，吉利德公司宣布與諾和諾德公司合作開展法尼醇X 受體（FXR）激動劑、乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）抑制劑與索馬魯肽聯用的臨床試驗。杭州先為達生物公司開發的GLP-1 激動劑XW003在澳大利亞人群中進行了檢測。相比索馬魯肽，XW003 展示了更佳的減肥效果，杭州先為達生物公司計劃對XW003 開展NASH 臨床試驗。
六、SGLT-2激動劑
全球至少有5 個SGLT-2 抑制劑已經上市，其余的正在開展NASH 臨床試驗。SGLT-2 抑制劑卡格列凈（canagliflozin）可降低78% 的脂肪含量，有效改善炎癥。類似的，SGLT-2 抑制劑達格列凈（dapagliflozin）也展示了治療NASH 的潛力，目前已進入Ⅲ期臨床試驗。
“老藥新用”策略對患者而言是好消息，卻給開發各種新靶點的制藥公司帶來了“威脅”。一旦這些老藥的安全性得到證明并獲批上市，NASH新藥的臨床設計可能要發生變化，新藥獲批的門檻也必然會大幅提升。從商業的角度來看，這些老藥的類似物或者仿制藥將會很快進入市場，帶來價格上的競爭。
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