在第32屆長城心臟病學(xué)會議暨亞洲心臟病大會2021（線上會議）上，北京大學(xué)人民醫(yī)院陳紅教授為我們分享Lp(a)在心血管疾病方面的研究及最新治療進(jìn)展。現(xiàn)將精彩內(nèi)容編輯整理，以饗讀者。
陳紅 教授
北京大學(xué)人民醫(yī)院
Lp(a)的結(jié)構(gòu)特點及水平
脂蛋白(a)[Lp(a)]由apo(a)與低密度脂蛋白(LDL)樣顆粒通過二硫鍵共價結(jié)合而成，生理功能至今不清。apo(a)其結(jié)構(gòu)特征是存在稱之為Kringle IV(KIV)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域，其中KIV 1和KIV 3-10均以單拷貝存在，而KIV 2 的拷貝數(shù)從1到>40不等。由于KIV 2拷貝數(shù)的差異，apo(a)至少有40種以上的亞型，80％以上個體循環(huán)中存在大小不同的2種apo(a)亞型。LPA是編碼apo(a)的基因，它是調(diào)控血漿Lp(a)水平的主要因素。Lp(a)循環(huán)濃度存在明顯的個體和種族差異，個體間Lp(a)水平差異可達(dá)到1000倍以上[1]。
Lp(a)是心血管疾病的潛在生物標(biāo)志物
大規(guī)模的流行病研究、遺傳學(xué)研究，以及薈萃分析均提示Lp(a)循環(huán)濃度與動脈粥樣硬化、血栓形成、鈣化性主動脈瓣疾病的發(fā)生風(fēng)險呈明顯的正相關(guān)關(guān)系。目前關(guān)于Lp(a)循環(huán)濃度的理想水平仍缺乏共識。歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會推薦Lp(a)
降低Lp(a)療法的回顧與展望
已經(jīng)上市的降脂措施對Lp(a)循環(huán)濃度的影響非常有限，煙酸和PCSK9單克隆抗體抑制劑約能使Lp(a)循環(huán)濃度降低30%左右；膽酸螯合劑、貝特類藥物和依折麥布對Lp(a)循環(huán)濃度影響甚微，而他汀類藥物則可使之上升8-24%；單次脂蛋白血漿置換可降低Lp(a)70%左右，但對預(yù)后的影響不清，期待已完成但尚未發(fā)表結(jié)果的前瞻性多中心配對隊列研究，即MultiSELECt研究能回答該問題。
Pelacarsen(TQJ230)是靶向apo(a) mRNA的寡核苷酸(ASO)，該ASO通過偶合能特異性結(jié)合肝細(xì)胞表面去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR）的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)，能更精準(zhǔn)的抑制Lp(a)在肝臟中的合成，為該藥的高特異性、有效性和穩(wěn)定性打下結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，同時也使藥物有更好的安全性。Pelacarsen降低Lp(a)水平的作用呈劑量依賴性(圖1)。研究顯示，Pelacarsen 80 mg/月可使絕大部分(98%)患者Lp(a)水平低于50 mg/dL，且Pelacarsen降低Lp(a)的能力與Lp(a)遺傳變異和亞型大小無關(guān)[3]。諾華公司申請的Horizon研究正在進(jìn)行中，是III期臨床試驗，觀察Pelacarsen能否降低Lp(a)≥70 mg/dL/≥90 mg/dL的CAD患者的心血管風(fēng)險。該研究無論結(jié)果如何，都將在Lp(a)研究歷史上留下濃重的一筆。
圖1.Pelacarsen以劑量依賴性的方式降低Lp(a)水平
Olpasiran(AMG 890)和SLN360是2個正在研發(fā)中的降低Lp(a)濃度的藥物，分別處于II期和I期臨床試驗階段。前者為靶向apo(a) mRNA的siRNA。
經(jīng)過近60年的研究，Lp(a)與ASCVD風(fēng)險之間的相關(guān)性基本獲得公認(rèn)，但能否作為干預(yù)靶點，還有待于Horizon研究等大型前瞻性干預(yù)研究的結(jié)果來揭曉。
參考文獻(xiàn)
[1]Konrad Schmidt K,Noureen A,Kronenber F, et al. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a). J Lipid Res. 2016; 57(8): 1339–1359.
[2]Massimiliano Ruscica M, Sirtori CR, Corsini A , et al. Lipoprotein(a): Knowns, unknowns and uncertainties. Pharmacological Research. 2021, 173:105812.
[3]Karwatowska-Prokopczuk E, Clouet-Foraison N, Xia S. Prevalence and influence of LPA gene variants and isoform size on the Lp(a)-lowering effect of pelacarsen. Atherosclerosis. 2021, 324: 102-108.
來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報今日循環(huán)，轉(zhuǎn)載此文僅作觀點或?qū)W術(shù)分享，版權(quán)歸原作者所有。若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請與我們聯(lián)系，我們將及時更正、刪除。
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