作者：張瀟瀟
帕博利珠單抗（可瑞達）和侖伐替尼（樂伐替尼）即大名鼎鼎的可樂組合，在胃癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤的臨床研究中都取得了令人矚目的成績，特別是在肝癌中達到了88%的DCR，46%的ORR，22個月的中位OS。與“可樂組合”思路相同的，免疫檢查點抑制劑與小分子抗血管生成抑制劑的聯(lián)合方案，在非小細胞肺癌的治療中也廣受關注。
一、小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑
我們常說的抗血管生成藥物主要有3類：
大分子單克隆抗體，抑制VEGF-VEGFR通路
小分子多靶點抑制劑，針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板生長因子受體（FDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）
重組人血管內(nèi)皮抑制素。抗血管生成藥靶向血管生成相關的靶點而不是腫瘤突變基因靶點，因此抗血管生成藥雖然也屬于靶向藥，但不依賴腫瘤驅(qū)動基因檢測
安羅替尼、尼達尼布、阿帕替尼、侖伐替尼、呋喹替尼都屬于小分子多靶點抗血管生成抑制劑，而貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等則是大分子單克隆抗體 。
大分子單抗作為人源化抗體，具有親和力高、特異性強的優(yōu)勢，但通常不適合單獨使用，而常與鉑類化療結合使用。
小分子多靶點抑制劑，顧名思義是抑制包括VEGF、VEGFR靶點在內(nèi)的多種靶點，共同作用下抑制腫瘤血管生長。與大分子單抗不同，小分子抗血管生成抑制劑可作為單藥治療方案，但由于靶點多且特異性低，“誤傷”正常血管的概率更高。
小分子抗血管生成藥物還因為大多通過口服給藥，患者耐受性更好，“可樂組合”中的侖伐替尼、國產(chǎn)新藥安羅替尼等小分子抗血管生成藥物已經(jīng)成為當下研究的熱點。
二、抗血管生成聯(lián)合免疫治療的理論基礎
腫瘤的生長不是孤立存在的事件，而是通過控制脈管系統(tǒng)、影響免疫系統(tǒng)、促進慢性炎癥等方式，侵襲免疫微環(huán)境、降低免疫細胞活性、生成腫瘤異常血管、形成腫瘤微環(huán)境。而異常的腫瘤血管會抑制機體的免疫功能，腫瘤微環(huán)境進一步促進腫瘤血管增殖和免疫抑制因子分泌，最終導致腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。
一方面，抗血管生成藥物通過①促進抗原呈遞，激活在腫瘤免疫應答過程；②促進淋巴細胞浸潤和遷徙；③ 逆轉(zhuǎn)VEGF導致的免疫抑制；④促使腫瘤血管系統(tǒng)正常化；⑤促進T細胞、免疫效應分子的活性；⑥增強治療藥物輸送的機制；等機制，提高機體的免疫功能，增強免疫細胞的浸潤及殺傷功能，強化免疫治療的療效。
另一方面，免疫檢查點抑制劑通過①激活效應T細胞；②上調(diào)γ-干擾素（IFN-γ）的分泌，減少VEGF的數(shù)量；③升高腫瘤浸潤淋巴細胞密度（CD4+和CD8+細胞毒性T細胞），抑制腫瘤血管的生成，從而增強抗血管生成藥物的功效。
抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合，在促進腫瘤血管正常化和刺激免疫激活方面可能具有協(xié)同作用。腫瘤血管正常化可以促進免疫細胞的聚集以及增強免疫功能，而免疫細胞的激活又能反過來促進血管正常化，兩者聯(lián)合理論上能夠形成正反饋循環(huán)。
三、小分子抗血管生成藥聯(lián)合免疫治療在非小細胞肺癌中的研究
“可樂組合”已經(jīng)在肝癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌治療領域相繼獲批，而免疫檢查點抑制劑聯(lián)合小分子抗血管生成藥物方案在NSCLC方向上還在驗證的道路上。
1. KEYNOTE-524研究：帕博利珠單抗+侖伐替尼
帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼后線治療晚期NSCLC的Ⅰb /Ⅱ期臨床研究，結果顯示ORR為33.3％，DCR為80.9％，中位PFS為5.9個月。
2. 信迪利單抗+安羅替尼
信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動基因(EGFR、ALK和ROS1)野生型的晚期NSCLC的Ⅰb 期研究，共入組22例患者，16例獲得部分緩解。
ORR為72.7%（95% CI：49.8%～ 89.3%）達到主要終點，DCR達100％（95% CI：84.6%～100%）；mPFS 達 15 個月，1 年無進展生存率為 71.4%（95% CI：47.2%～86.0%）。
3. 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼
卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼治療既往接受過二線及以上化療的晚期驅(qū)動基因（EGFR、ALK）陰性晚期NSCLC患者的多中心II期臨床研究。
研究結果顯示 ORR為30.8％，mPFS為5.9個月，DCR 為 92. 8%。
聯(lián)合治療方案在療效和安全性上優(yōu)于傳統(tǒng)化療。
四、總結
目前，尚缺乏免疫檢查點抑制劑聯(lián)合小分子抗血管生成藥物一線或后線治療晚期NSCLC的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)，現(xiàn)有結果大部分未能顯著改善晚期非小細胞肺癌患者的 PFS 和 OS，仍需繼續(xù)探索免疫與抗血管生成藥物在肺癌患者中的有效治療模式，包括預測療效的生物標志物、使用順序、最佳配伍方式、聯(lián)合用藥的藥物毒性問題等。
除了上述提到的幾種抗血管生成藥物，關于尼達尼布聯(lián)合免疫治療非小細胞肺癌的多項臨床研究還在開展或進行中（NCT03377023，NCT04046614，NCT02452463，NCT03377023等），或許結果值得期待。
