「我覺得好像我所有的葉子都要掉光了」！
奧斯卡最佳影片《困在時間里的父親》中，觀眾被深刻帶入到阿爾茨海默癥患者及其家人和朋友真實的感受中。
「我覺得好像我所有的葉子都要掉光了」，葉子對于老人來說就像是記憶，當記憶被分割成無數個碎片，再隨機拼接，錯亂的時間，空間，人物，慢慢地忘記了自己所愛的人，忘記愛自己的人，甚至忘掉自己，忘掉發生的一切，忘記自己存在過的，活過的痕跡………一名腦膠質瘤患者的中醫藥治療引發對阿爾茨海默癥的治療思考2017年11月的某一天下午，我的辦公室來了一位五十多歲的男子，滿臉愁容地坐到對面。還未開口，我就能感覺到他那末日絕望的神情，整個身體似乎要塌下去。他剛滿28歲的兒子，兩年前得了一種罕見的野生型腦膠質瘤。經多家知名三甲醫院，都先后給這位患者進行了順鉑、替莫唑胺為主的化療，及相關放療的治療，病情并未得到控制。隨后定期檢查，一旦出現影響視力、行動的癥狀，又是一次開顱放療。一年3-4次。原克利夫蘭醫學中心腫瘤醫院的病理科主任張博士，也是我們醫學部的首席科學家，與另外幾位從美國制藥界回來的核心團隊成員，針對這個案例一起進行了深入探討。一致認為，除了定期放療，目前沒有更好的現代藥物或治療方式可以幫助到這位患者。最后大家的目光都投放到中西醫結合創新藥物團隊成員這里。經過討論，我們初步認為，從影響腦膠質瘤病情進展的角度，采用合理化的中藥配伍，有可能可以減緩病情的進展。征得患者家屬同意，介紹了患者知情同意書的內容，并簽署了患者知情同意書。通過中醫開處方、再加工的方式，需要大約兩周時間。中國農歷年后我剛從美國回到長沙，就接到患者父親的電話。他非常興奮，有點語無倫次的感覺：彌散性的腦膠質瘤明顯減少了，尺寸大的也變小了。確實非常震撼！我放下電話就與團隊分享了這一信息。我們非常清楚的是，該藥所用的中藥材都是普通的藥材，大部分是藥食同源。傳統醫學專家幾乎不會用于腫瘤的治療，植物學家也未發現這些藥材有明確抑制腫瘤的活性成分。從影響疾病病理學進展的角度，來構建疾病治療或康復的生態系統，這是我們團隊過去近十幾年來致力于探索中西醫融合創新的核心要點。再次證明我們的思路是合理的。沿著這個思路，是否可以對該配方進行改進，用于阿爾茨海默癥的治療呢？團隊成員不約而同地都想到了這一點。患者鐘某，女，86歲，退休之前是一位教師，小女兒是省內知名醫院的醫生，患者幾年前已經確診為阿爾茨海默癥。三年前有明顯的癡呆癥狀。目前狀態，行動能力：需要扶持，走路像學步嬰兒；心理狀態：脾氣怪異，有幻覺，脾氣大，罵人；定位能力：找不到住處，不知自己在哪里。在汝城老家已經丟失幾次，通過警察找回來；記憶力：不認識自己女婿，有時叫自己女兒叫媽媽。幾次摔得頭臉青腫，自己不知道；生活自理：吃藥穿衣均需人幫助，智商相當于幼兒；溝通能力：已不能正常溝通、不能正常配合醫囑；重復撥打電話；眼神呆滯，木訥，話語重復。其他疾病：有糖尿病、高血壓、心臟病等多個基礎性疾病，接受我們的治療前一個月前做過心臟手術。基于患者較嚴重的基礎性疾病等原因，我們建議按照正常劑量的三分之一開始（相當于每次服用的中藥材3克的劑量）。簽署患者知情同意書后，開始治療觀察。
不到一周時間，患者的女婿給我們打了電話：老太太認識我們了，早上起來做早餐，開始催我們早起，知道自己在哪里了。兩周后，不用幫助，自己可以走路了，基本的交流沒有問題了。繼續兩個月后，大部分記憶恢復，思維清晰，開始打麻將，生活自理能力基本正常，開始參加老年舞了。半年后，與正常的同齡人無異。前后總共接受治療半年多。截止撰寫這篇文章為止，患者已經91歲，除了記憶力有所下降外，其他正常。
信息傳播非常快。很快迎來了第2-10位患者，患者家屬都是省內知名醫院的醫護人員，對患者的病情、身體狀況非常了解。其中第二位患者的記錄最詳細，并提供了治療階段的視頻。患者：孫某，女，89歲（原職業：護士）。5年以上阿爾茨海默癥癡呆病史。臨床表現：已經近5年不認識家人，叫女兒為媽。短期記憶非常差，剛服完藥，會繼續伸手要（已經持續2-3年）。不能進行簡單的數學計算。生活不能自理，需要專人照顧。病情進展中，經典藥物鹽酸美金剛、鹽酸多奈派齊聯合用藥，已經無法改善癥狀及控制病情。認識女兒并想起女兒的名字；在女兒提示下，想起自己兒子的名字；女婿的名字想起來姓張，是高級工程師；吃完藥后能夠想起來自己服用過藥。睡前自己脫衣服，起床自己穿衣服，思維逐漸清晰，認識更多熟人，開始可以進行基本的數學計算。神智明顯清晰，主動詢問、關心他人，還有短暫性失憶，生活半自理狀態。截止文章撰寫之日，已經有超過140例各種癡呆型患者，接受過我們的觀察性治療。早期阿爾茨海默癥患者的觀察性案例：66例（2年以上記憶明顯缺失、69-97歲之間）。超過50例：情緒、睡眠、記憶功能、定位功能、計算功能、生活自理得到明顯改善；超過10例：記憶功能、認知功能、思維功能逆轉，生活接近正常。多名十年以上的患者（重度患者）癥狀持續改善。留給我們影響最深的一位是已經癡呆近11年的一位患者，已經7-8年時間不認識家人，也基本不說話了。經過十個月的治療后，患者的丈夫給我們打了電話過來，非常激動。他說，他剛脫下換洗衣服，患者對他說：老頭，你的衣服臟了，我幫你洗洗。等這一開口的話等了七八年了啊！目前已經記錄140例老年癡呆的臨床案例，2/3是確診的阿爾茨海默癥患者。在AD早中期（即1-5階段），該藥物極其顯著地改善老年癡呆患者的記憶功能和認知障礙功能，有效率超過95%，未出現一例不良反應。臨床試驗患者在治療第4周便出現了顯著療效，且持續穩健的改善。多數患者的記憶能力、定位能力、計算能力、認知能力、執行能力、情緒狀態、睡眠狀態、日常生活能力都有明顯好轉，各方面指標的評分都有明顯提升，家屬對治療效果非常滿意。上述臨床案例以阿爾茨海默癥為主，還包括一部分血管性癡呆、混合型癡呆等類型的患者。臨床觀察結果顯示了這一項目非常積極的臨床優勢：有效阻止或延緩AD病情或其他癡呆病情的進展；取材自安全性良好的中藥材；每天服用劑量低；治療周期短，見效快：階段4-5患者1-3周內有明顯療效；階段6患者1-3月出現癥狀改善。具有普適性，其他癡呆也有良好的臨床療效。「湘源美東」與湖南省中醫藥研究院合作成立了「神經系統變性疾病中西醫結合治療研究中心」，專注阿爾茨海默癥、帕金森綜合癥、脊柱退行性疾病的治療方案及創新藥物的開發。以傳統中藥材為原料，利用集成化的多種制藥技術，正在開發阿爾茨海默癥等腦神經退行性疾病領域通用性及個性化輔助預防及治療的系列產品，致力于構建阿爾茨海默癥及其他癡呆類型疾病的預防、治療、愈后鞏固的完整解決方案，我們將致力于為醫療機構提供全面解決癡呆型疾病及其他相關疾病的醫療應用方案。核心團隊經過進一步的深入研究，建立了該項目的質量標準體系，正在細分老年癡呆類型，更加精準地開發相應的配方。正在在研究該項目治療老年癡呆癥的藥理機制，并研究阿爾茨海默癥的致病機制，同時在申請相關的全球專利。
阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，俗稱老年癡呆癥。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。隨著全球人口老齡化，阿爾茨海默病的發病率呈現明顯上升趨勢，嚴重威脅老年人健康。全球大概每3秒就新增一位癡呆患者，全球目前至少有5000萬癡呆患者，預計2050年這個數字將達到1.5億，其中有約60%~70%為阿爾茨海默癥患者。中國阿爾茨海默病患者數量不僅位居世界第一，增速也是全球最快的國家之一。2019年中國有超過1300萬該病患者，預計2030年達到2330萬人。75歲以上患病概率高達8.26%。
2018年，美國阿爾茨海默癥和其他癡呆癥患者的總護理費用估計為2770億美元。2017年，患有阿爾茨海默癥的人的終生護理費用為341840美元，其中70%的費用由家庭直接負擔。預計2050年，癡呆癥患者的醫療、長期護理和臨終關懷的總支出預計將超過11000億美元(以2018年數據推算)。2015年，中國每位阿爾茨海默病患者年度社會經濟成本近13萬元人民幣，包含32.5%直接醫療費用（門診費、住院費）、67.5%非直接醫療費用（家庭護理費、意外受傷花費），全國年度總成本為1677億美元，這一指標預計在2050年將達到18871億美元的驚人數字。Adis R&D 統計結果顯示， FDA 在 1998-2021年各大藥企共推出了123 種治療阿爾茲海默癥的藥物，共批準了 不到10 個 AD 藥物，包括在中國有條件上市的甘露特納鈉，以及在美國有條件上市的阿杜那單抗，學術及行業爭議非常大。臨床失敗率高達99.6%。所有這些藥物都只是對癥治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展！
阿爾茨海默病神經病理學包括含有無數淀粉樣蛋白-β (Aβ) 寡聚體的細胞外淀粉樣蛋白斑塊和含有磷酸化tau的神經元內纏結。小膠質細胞和星形膠質細胞被激活，導致神經炎癥和神經病理學的擴散。導致老年斑、神經元纖維纏結、廣泛神經元缺失等共性的神經病理學的特征。主流假說：膽堿能缺失學說（乙酰膽堿的缺失導致AD患者認知功能下降，記憶能力喪失）；A β淀粉樣肽學說、TAU蛋白假說（Aβ淀粉樣肽聚集成斑塊導致tau蛋白過度磷酸化）；免疫學說（神經炎癥可以促進Aβ蛋白的產生并且誘導tau的磷酸化）；基因遺傳因素（ApoE基因突變和AD有關，特別是ApoE4基因）。更多新的研究涉及：泛素-蛋白酶體假說，自噬受損假說，炎癥假說，免疫失調假說，氧化應激假說，線粒體假說，神經源性假說，乙酰膽堿酯酶抑制，血管假說，動脈粥樣硬化，血脂異常/高膽固醇，血小板聚集/溶栓，金屬離子假說，雌激素假說，感染假說，腸道微生物組假說等。越來越多的證據表明，AD 是一種異質性疾病，由超出典型教條的各種病理生理機制引起。例如，多達三分之一的臨床診斷為 AD 的患者沒有 Aβ積累，而許多在死后活檢中診斷為 AD 的患者并沒有表現出認知障礙。現今的理論認為，阿爾茨海默癥可能和癌癥一樣，擁有不同的致病成因，因此識別AD的分子生物標志物以區分不同亞型，可能是開發出更有效的藥物的關鍵，而未來差異化病因的阿爾茲海默癥的治療藥物將會百花齊放。可以斷言，目前以清除Aβ積累為目標的藥物或治療，并不能成為廣譜有效、真正阻止阿爾茨海默癥的進展的藥物或治療方式。診斷分型：老年癡呆根據臨床評估、影像學診斷及實驗室診斷其病因主要分為進行性癡呆和可逆轉型癡呆。進行性癡呆分為阿爾茨海默癥、血管性癡呆、路易體癡呆等多種類型，其中阿爾茨海默癥比例最高。其他因素導致的不可逆轉的進展性癡呆還包括：Pick氏病，Huntington氏病，（多發性血管損害）多發性梗塞性癡呆，Binswanger病，血管炎性多發性腦梗塞，（樞神經系統感染）Creutzfeldt-Jakob病。
從某種程度來說，老年癡呆是一種現代人的疾病，相對其它傳統疾病，傳統醫學對老年癡呆的理解不夠深入，實踐比較少。一般施用補益、安神、開竅等藥材配伍，進行控制或緩解，少有持續性的治療。我們以臟腑經絡、陰陽五行、精氣神學說等為理論的傳統中醫理論和實踐對老年癡呆進行辯證分析。辯證要點：以臟腑失調和虛實為綱。腦減髓消為表現。虛者緣由腎精失充、髓海不足或肝腎虧虛，脾腎兩虛、氣血失養，心神失主，實者為氣滯、郁火、痰濁、瘀血，甚或化毒為害。治療原則：補虛瀉實：實者與氣郁、痰阻、瘀結或風火有關，解郁散結、逐痰活血、平肝瀉火，開竅醒神。虛者則應以先后二天為重，在填精補腎、補虛益損注意脾、腎之補。分證論治：髓海不足證（補腎益髓，健脾養血）；脾腎兩虛證（補腎健脾，益氣生精）；痰濁蒙竅證（健脾化濁，豁痰開竅）；瘀血內阻證（活血化瘀、開竅醒腦）；肝陽上亢型（熄風潛陽，鎮靜安神）；心火亢盛型（清心瀉火，安神定志）等。按照中醫體質分為痰、瘀為主要癥型。大量科學研究發現，AD是一種多因素原因引發的神經系統變性系統性疾病以及由此引發的多系統功能障礙，單一靶點的方式難以以達到整體的治療療效。我們從現代醫學及傳統醫學的理論和實踐經驗出發，對引發癡呆型疾病的病因、病理、預防及治療的作用機制、路徑，以及臨床使用的經典藥物及傳統中醫藥，進行了綜合性的研究，基于WESBS中西醫融合創新體系的系統理論和實踐體系，構建癡呆型疾病的系統解決方案。以現代醫學的研究成果、現代藥物的科學方法為基礎，我們集合中醫整體分析、系統、平衡、固本清源的中醫思想，從傳統中醫藥的活性組分群及相關藥理機制為基礎開發生態系統解決方案，以達到固本清源、標本兼治的目的。這一產品開發的思路，突破了現有的單一治療適應癥的模式，具有更加廣譜的適應性。這一模式同時為帕金森綜合癥、抑郁癥、癲癇等神經類疾病的治療提供了一個好的思路。在解決系統性的疾病領域，傳統中醫藥與現代醫學的科學融合，將是中國制藥界、醫學界在解決阿爾茨海默癥等神經退行性疾病領域的中國優勢。堅持中西醫融合，做好中國原創新藥，用好中國優勢 ，做好中國健康。立足中國，中西醫融合走向國際，這才是傳統醫學的真正創新與傳承。More hopes, more possibilities and more lifeness。「湘源美東」成立于2010年11月，凝聚了一批來自歐美海歸的的資深制藥科學家、臨床醫生、分子生物學家、及傳統中醫專家，以解決臨床未被滿足的重大需求為使命，展開了長達十二年基于現代醫學與傳統醫學融合的基礎研究與轉化研究，形成了自己獨特的WESBS系統藥物創新理念和開發實踐體系（內部創新指南專著六部），并在改良型小分子新藥、科學系統化創新中醫藥領域有系列創新成果。目前，「湘源美東」正在積極引入資本，加快項目的臨床研究、商業化進程，通過核心項目融入大健康產業生態，加速市場化的變現能力。通過源頭創新、過程外包、產學研醫協同創新的全鏈條研發、產業轉化以及聚合市場渠道營銷與渠道自營相結合的市場化模式，加快「湘源美東」的創新研發及轉化。參考資料：
《Top 25 causes of DALYs in China, 1990–2017》
《世界阿爾茨海默病2018年報告》
《Scientific American》
《美國國立老化研究所阿爾茨海默病協會——阿爾茨海默病神經病理學指南》
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