當(dāng)前，生物新藥開(kāi)發(fā)人員更多地通過(guò)對(duì)海量人類多組學(xué)數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行靶點(diǎn)挖掘，這種以人為本的“無(wú)假說(shuō)”藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)也在逐步邁向臨床。
2022年9月1日，Nature Biotechnology上一篇題為Machine learning powers biobank-driven drug discovery 的文章報(bào)道了機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)“無(wú)假說(shuō)”創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的前沿進(jìn)展。
當(dāng)前，越來(lái)越多的生物醫(yī)藥公司把賭注放在人工智能(artificial intelligence, AI)算法驅(qū)動(dòng)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)上。2022年4月，抗衰老公司BioAge Labs宣布，給首個(gè)參與臨床試驗(yàn)的患者用了一種治療肌肉萎縮的藥物BGE-105，該藥物是基于人工智能分析一項(xiàng)研究人體衰老項(xiàng)目的臨床和組學(xué)數(shù)據(jù)獲得的。傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)臨床前研究過(guò)程中，藥企通常從既定的“假說(shuō)”出發(fā)，寄希望于某些基因或蛋白與患者病理生理有關(guān)。但是，初創(chuàng)公司逐漸將機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning, ML）應(yīng)用于海量的臨床和分子數(shù)據(jù)收集，而不遵循先入為主的假說(shuō)。“我們所做的絕大部分工作屬于產(chǎn)生假說(shuō)和無(wú)假說(shuō)，”機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)的Celsius Therapeutics的CSO Jeanne Magram說(shuō)。
人工智能驅(qū)動(dòng)的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)模式備受資本青睞大量投資也在涌向人工智能驅(qū)動(dòng)的模式。2022年3月，專注于癌癥和自身性免疫疾病精準(zhǔn)藥物開(kāi)發(fā)的生物科技公司Celsius Therapuetics獲得了8300萬(wàn)美元的投資，新一輪融資將幫助Celsius Therapuetics公司推進(jìn)炎癥性腸病（IBD）精準(zhǔn)藥物CEL383的臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)。而CEL383正是基于對(duì)患者組織樣本中單細(xì)胞數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)分析確定的基因靶標(biāo)。Verge Genomics利用人工智能發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病的新靶點(diǎn)，于2021年12月從 Eli Lilly和Merck等投資者那里獲得了9800萬(wàn)美元投資，并計(jì)劃在今年啟動(dòng)一種針對(duì)肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）藥物的臨床試驗(yàn)。今年1月，總部位于倫敦的Benevolent AI擴(kuò)大了與阿斯利康（AstraZeneca）為期三年的合作范圍，應(yīng)用該生物技術(shù)公司“無(wú)假說(shuō)”驅(qū)動(dòng)的平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)了至少三個(gè)新的藥物靶點(diǎn)。去年10月，Immunai獲得了2.15億美元的C輪融資，利用人工智能挖掘患者海量的免疫學(xué)數(shù)據(jù)，確定新的藥物靶點(diǎn)。總部位于倫敦的Relation Therapeutics公司今年6月獲得2500萬(wàn)美元的融資，通過(guò)主動(dòng)圖機(jī)器學(xué)習(xí)，Relation可以理解基因、蛋白質(zhì)和藥物之間的大量組合功能關(guān)系，可以更好地了解疾病的生物學(xué)并合理地發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)的“無(wú)假說(shuō)”挖掘所有這些藥企的區(qū)別在于他們“以人為本”的方法。最初的重點(diǎn)是從患者數(shù)據(jù)中識(shí)別靶標(biāo)，而不是從動(dòng)物模型或高通量篩選和基于細(xì)胞的分析中篩選靶標(biāo)。Verge公司的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alice Zhang表示：“我們構(gòu)建平臺(tái)的核心理念是為了讓人類獲益，我們需要以人類的數(shù)據(jù)為出發(fā)點(diǎn)。”這本身并不是什么新鮮事。在過(guò)去的20年里，許多藥物研發(fā)基于人類基因數(shù)據(jù)的驅(qū)動(dòng)，大多數(shù)據(jù)來(lái)源于大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)，這些研究比較了患者隊(duì)列和健康對(duì)照組的遺傳特征。更重要的是，大量的研究生物樣本庫(kù)和國(guó)家公共平臺(tái)或公司，如英國(guó)Genomics公司從15萬(wàn)人群中收集了表型和基因組數(shù)據(jù)，為藥物開(kāi)發(fā)提供了充分的支持。大型生物制藥公司也積極擁抱這種方式。例如，Amgen在2012年收購(gòu)了冰島初創(chuàng)公司deCODE Genetics，該公司積累了50萬(wàn)人的基因組和臨床數(shù)據(jù)。Regeneron和阿斯利康還通過(guò)內(nèi)部研究、與學(xué)術(shù)界的合作和與國(guó)際生物樣本庫(kù)合作，建立了超過(guò)100萬(wàn)人份的強(qiáng)大的分子和臨床數(shù)據(jù)庫(kù)。大規(guī)模的數(shù)據(jù)，更容易發(fā)現(xiàn)對(duì)健康和疾病有重要影響的罕見(jiàn)基因變異。但是，隨著這些數(shù)據(jù)庫(kù)變得越來(lái)越大，并且包含了基因組之外的其他組學(xué)，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)，甚至代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，給分析帶來(lái)了挑戰(zhàn)。這就是人工智能作為一種強(qiáng)大的工具的價(jià)值——尤其是當(dāng)人們?cè)跀?shù)據(jù)中尋找不太明顯的信號(hào)時(shí)。“在某種程度上，我們將完成所有容易實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，也許這就是新方法更具變革性的地方，因?yàn)槿斯ぶ悄芎蜋C(jī)器學(xué)習(xí)很擅長(zhǎng)洞察廣泛的非常微妙的非線性信號(hào)的變量，” Regeneron Genetics Center 的Jeffrey Reid說(shuō)。這些信號(hào)可以包括與一種疾病相關(guān)的不同類型的數(shù)據(jù)。例如，Insitro開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的平臺(tái)，可以分析腫瘤組織病理圖像、基因組數(shù)據(jù)和臨床報(bào)告，以識(shí)別與特定病理類型有關(guān)的獨(dú)特特征。最近宣布與英國(guó)基因組的合作，利用其數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)人工智能促進(jìn)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。在今年4月的英國(guó)基因組會(huì)議上，該研究所首席執(zhí)行官Daphne Koller評(píng)論道：“通常，人類生物學(xué)數(shù)據(jù)挖掘的驚艷之處在于，可以獲得一些臨床醫(yī)生尚未關(guān)注的新的發(fā)現(xiàn)。”另一方面，與英國(guó)生物銀行等數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)的醫(yī)療記錄——來(lái)自50萬(wàn)人的醫(yī)療和基因數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)庫(kù)——可以為分子數(shù)據(jù)提供必要的背景支持。Reid說(shuō)：“對(duì)英國(guó)生物銀行來(lái)說(shuō)，這意味著一個(gè)非常廣泛的范圍——成像數(shù)據(jù)，甚至是一些蛋白質(zhì)組學(xué)分析、醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)、問(wèn)卷數(shù)據(jù)。” “有很多東西你的醫(yī)療記錄無(wú)法記錄到，比如你的父母是否患有阿爾茨海默氏癥，這些可能與基因研究高度相關(guān)。”機(jī)器學(xué)習(xí)還可以揭示疾病發(fā)生的復(fù)雜生理過(guò)程，并解釋患者之間的疾病異質(zhì)性。Magram說(shuō)：“例如，可以在某個(gè)特定人群中發(fā)現(xiàn)某些特定有趣的細(xì)胞類型。”國(guó)家層面發(fā)起的大規(guī)模研究獲得的龐大隊(duì)列，如Genomics England或FinnGen program，可以探索常見(jiàn)和罕見(jiàn)疾病。但對(duì)于一些初創(chuàng)公司來(lái)說(shuō)，基于較小規(guī)模的群體研究可以更深入地了解特定的疾病。例如，Verge專注于神經(jīng)退行性疾病，并收集了7000名患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的大腦和脊髓組織數(shù)據(jù)。香港的Insilico Medicine已經(jīng)用人工智能識(shí)別肌萎縮性側(cè)索硬化癥中異常調(diào)節(jié)的基因表達(dá)譜和改變的通路，以發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)。在最近的一篇文章中，描述了如何從肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者和對(duì)照隊(duì)列公共數(shù)據(jù)庫(kù)中，挖掘尸檢獲得的中樞神經(jīng)系統(tǒng)樣本和iPSC來(lái)源的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了17個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)，包括11個(gè)新靶點(diǎn)。總部位于倫敦的Alchemab利用機(jī)器學(xué)習(xí)分析癌癥療愈者能夠抵抗疾病的原因。聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO Jane Osbourn說(shuō)：“我們基于的假說(shuō)是，某些情況下，身體內(nèi)產(chǎn)生了保護(hù)性自身抗體，通過(guò)人工智能分析個(gè)體中數(shù)千萬(wàn)個(gè)B細(xì)胞抗體的編碼DNA序列，大約占B細(xì)胞總數(shù)的1%，Alchemab希望篩選得到保護(hù)性抗體有哪些？及其作用的細(xì)胞蛋白是什么？”人工智能分析可用于各個(gè)階段，包括開(kāi)始時(shí)對(duì)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)整理，尋找可用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。例如，Reid說(shuō)，他在Regeneron的團(tuán)隊(duì)偶爾會(huì)進(jìn)行“無(wú)假說(shuō)”的“全面”分析。“你可以說(shuō)，我想看下某種基因型和任何表型之間所有最重要的關(guān)聯(lián)，就會(huì)得到對(duì)應(yīng)的列表。”亦可用于特定的疾病表型和對(duì)應(yīng)的基因亞群和通路，解釋特定的分子病理特征。Verge公司的科學(xué)家基于機(jī)器學(xué)習(xí)分析了肌萎縮性側(cè)索硬化癥患者的脊髓組織，并發(fā)現(xiàn)了溶酶體功能和疾病病理之間的聯(lián)系。Zhang說(shuō)：“基于對(duì)調(diào)節(jié)互作、基因-基因互作的深度理解，我們可以獲得一個(gè)潛在靶標(biāo)的權(quán)重列表。”權(quán)重較高的靶標(biāo)之一為磷酸肌醇激酶PIKfyve，該項(xiàng)目有望在今年晚些時(shí)候向美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局遞交新藥研究申請(qǐng)。為了尋找新的藥物靶點(diǎn)，Benevolent AI和阿斯利康梳理了實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，以及科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，形成“知識(shí)圖”，幫助獲得基因和通路間的關(guān)系。阿斯利康基因組研究中心副總裁Slavé Petrovski開(kāi)發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)工具，通過(guò)對(duì)數(shù)十個(gè)生物數(shù)據(jù)庫(kù)（包括人類蛋白質(zhì)圖譜和各種GWAS數(shù)據(jù)）、疾病特異性的臨床和基因組數(shù)據(jù)整合分析，破譯人類數(shù)據(jù)庫(kù)中潛在的疾病相關(guān)基因。他說(shuō)：“這是我們篩選權(quán)重較高、高可信度信息的方法，從而篩選出真正的生物學(xué)信號(hào)。”人工智能還可以對(duì)單細(xì)胞亞型進(jìn)行分類和描述。Celsius平臺(tái)分析不同患者隊(duì)列的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，區(qū)分特定細(xì)胞類型中的某些基因與特定表型的關(guān)系。對(duì)于IBD來(lái)說(shuō)，Magram說(shuō)：“其中一種細(xì)胞類型是細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，屬于炎癥性單核細(xì)胞，所以我們重點(diǎn)關(guān)注這類細(xì)胞及哪些受體驅(qū)動(dòng)了相應(yīng)的生物學(xué)行為。”分析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞受體TREM1蛋白，可選擇性抑制IBD炎癥而不損害免疫功能，目前該蛋白是該公司的首要靶點(diǎn)。即使使用最強(qiáng)大的算法，人工智能的輸出僅僅是邁出了靶標(biāo)篩選的第一步。華盛頓大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)家在人工醫(yī)學(xué)研究中使用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)。“使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生成假說(shuō)，然后將候選靶標(biāo)提供給實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，然后再次告知模型進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)。”人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)到底能帶來(lái)多少真正的優(yōu)勢(shì)，尚待觀察“就像是一把螺絲刀和一把錘子，它們不會(huì)取代工具箱里的所有工具，”Zhang說(shuō)。“有些事情他們真的很擅長(zhǎng)；有些事情他們真的很不擅長(zhǎng)。”人工智能輔助篩選的第一批靶標(biāo)尚未在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證。除了Verge和 Celsius，Alchemab預(yù)計(jì)將在2023年底提交一份新藥審查申請(qǐng)。阿斯利康的研究人員發(fā)現(xiàn)MAP3K15基因的功能缺失變異，可在不影響體重指數(shù)的情況下降低人們患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。“道阻且長(zhǎng)，”Petrovski說(shuō)，“但這可能真的是一種具有疾病修飾作用的藥物，而不僅僅降低血糖水平治療糖尿病。”即使人工智能只是藥物開(kāi)發(fā)者中的一種工具，Osbourn仍對(duì)其以新方式解決舊問(wèn)題的能力充滿期待。她說(shuō)：“對(duì)我來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵是計(jì)算機(jī)算法的機(jī)器學(xué)習(xí)與某種深層次的跨學(xué)科專業(yè)知識(shí)的結(jié)合，只是為了確保我們每次都在學(xué)習(xí)，有點(diǎn)像前進(jìn)中轉(zhuǎn)動(dòng)著的車輪。”“我很喜歡人工智能給我們的機(jī)會(huì)，希望我們能做一些不同的事情。”參考資料
Eisenstein M. Machine learning powers biobank-driven drug discovery. Nat Biotechnol. 2022 Sep 1. doi: 10.1038/s41587-022-01457-1.
