隨著腫瘤分子診斷技術(shù)的發(fā)展，腫瘤驅(qū)動基因的不斷發(fā)現(xiàn)以及靶向藥物研發(fā)的進行，腫瘤治療進入精準(zhǔn)時代，推動了癌癥診療方式的變革。在非小細胞肺癌中EGFR驅(qū)動突變的發(fā)現(xiàn)和TKI藥物的應(yīng)用成了腫瘤精準(zhǔn)治療的典范。然而小細胞肺癌(SCLC)目前以化放療為主要治療手段，驅(qū)動突變和靶向治療正在探索之中，深入的基礎(chǔ)和臨床研究正描繪小細胞肺癌精準(zhǔn)治療的美好前景。
二代測序技術(shù)的發(fā)展，推動了腫瘤基因譜的研究，成為腫瘤精準(zhǔn)治療的入口。SCLC基因譜的研究多是在有限的腫瘤標(biāo)本中進行外顯子測序，只能揭示少部分頻發(fā)突變的基因，而SCLC存在復(fù)雜的基因重排，外顯子測序很難檢測，因此通過全基因組測序可能有助于SCLC發(fā)病機制的研究。近期德國科隆大學(xué)Roman K. Thomas及其團隊在Nature雜志上發(fā)表了目前樣本量最大的SCLC全基因組測序結(jié)果，研究進一步證實了TP53和RB1基因失活在SCLC普遍存在，發(fā)現(xiàn)有13%的SCLC存在TP73突變或者基因重排，TP73重排產(chǎn)生致癌基因TP73Dex2/3，對TP53產(chǎn)生顯性負(fù)作用，針對TP73Dex2/3的治療可能是SCLC有希望的靶點；另外研究也發(fā)現(xiàn)25%的SCLC存在NOTCH家族基因改變，NOTCH可能作為抑癌基因參與SCLC的神經(jīng)內(nèi)分泌分化，這些新發(fā)現(xiàn)的基因改變可能成為SCLC精準(zhǔn)治療的突破口。既往SCLC基因分析多是針對手術(shù)切除標(biāo)本或者尸檢標(biāo)本，由于SCLC能夠進行手術(shù)治療的患者有限，今年ASCO報道了通過活檢標(biāo)本或細針穿刺小標(biāo)本進行SCLC基因分析的可行性，研究對50例SCLC的標(biāo)本進行基因分析，其中58%的標(biāo)本為活檢標(biāo)本或細針穿刺標(biāo)本，研究比較了敏感和耐性SCLC，局限期與廣泛期研SCLC，不同吸煙史SCLC基因特點，發(fā)現(xiàn)治療敏感的SCLC傾向發(fā)生基因擴增、缺失、突變等多種改變，耐藥的SCLC缺失更常見，與局限期相比廣泛期的SCLC突變率更低，中度吸煙和重度吸煙的SCLC有更多的基因改變，可見應(yīng)用臨床可獲得的小標(biāo)本進行SCLC基因分析是可行的，在更廣泛的SCLC患者中基因譜研究，經(jīng)更有利于對疾病的理解。
既然腫瘤抑制因子Rb和P53功能的缺失是導(dǎo)致SCLC發(fā)生的必要因素，靶向TP53和RB1的策略是否可行？在腫瘤中TP53和RB1基因改變的類型眾多，TP53和RB1基因失活可能使腫瘤獲得了一些新的功能，但對這些功能依然不了解，針對TP53和RB1的治療仍然困難重重。
盡管SCLC精準(zhǔn)治療的探索面臨諸多挑戰(zhàn)，但為實現(xiàn)SCLC的精準(zhǔn)治療，研究者針對基因分析中發(fā)現(xiàn)的潛在的靶點進行了不斷嘗試，包括靶向PI3K/AKT/mTOR信號通路、Notch信號通路、Aurora激酶、FGF/FGFR信號途徑、MGMT基因、PARP、免疫靶向等幾個方面。
免疫靶向治療是今年SCLC治療最熱門的領(lǐng)域，CheckMate032研究和KEYNOTE-028研究分別針對PD-L1非選擇SCLC和PD-L1+SCLC患者，分別采用抗PD-1抗體Nivolumab聯(lián)合抗CTLA-4抗體Ipilimumab治療和抗PD-1抗體單藥（Pembrolizumab）治療的策略，研究發(fā)現(xiàn)無論是在PD-L1選擇人群還是非選擇人群，兩種治療策略均具有良好的抗腫瘤活性。基因分析發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌具有較高的基因突變負(fù)荷，可能與SCLC能夠從免疫靶向治療中獲益有關(guān)。
如何篩選適合免疫靶向治療的人群一直研究中關(guān)注的焦點，PD-L1被認(rèn)為是最有潛力的生物標(biāo)志物，但相關(guān)研究有限，結(jié)果也并不一致。腫瘤免疫應(yīng)答是動態(tài)的過程，涉及多種免疫檢查點分子和受體的復(fù)雜的調(diào)節(jié)過程，動態(tài)監(jiān)測對于臨床治療或許有重要的指導(dǎo)意義。針對SCLC外周血CTLA4, PD-1 ,PD-L1的分布和臨床意義，SCLC外周血髓樣抑制細胞的預(yù)后、預(yù)測價值的研究可能成為SCLC免疫靶向治療新的標(biāo)志物。
外顯子測序、全基因組測序已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SCLC精準(zhǔn)治療的一些潛在靶點，針對這些靶點的藥物正在臨床研究中進行不斷的摸索，目前靶向Aurora激酶、MGMT基因和免疫檢查點的治療已經(jīng)成為研究的熱點，深入理解SCLC的發(fā)病機制，尋找真正的驅(qū)動突變，才能開啟SCLC精準(zhǔn)治療之門，小細胞肺癌的精準(zhǔn)治療任重而道遠。
作者：程穎 吉林省腫瘤醫(yī)院
