本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2021,37(5):564-569
DOI：10.19538/j.fk2021050115
【引用本文】王麗娟，林海雪，林仲秋.《2021 NCCN妊娠滋養細胞腫瘤臨床實踐指南（第2版）》解讀［J］.中國實用婦科與產科雜志，2021,37(5):564-569.
作者：王麗娟，林海雪，林仲秋
作者單位：中山大學孫逸仙紀念醫院婦產科，廣東 廣州 510120
通訊作者：林仲秋，電子信箱：lin-zhongqiu@163.com
1 2021年NCCN指南主要更新
1.1 新增婦科疾病幸存者指導原則
1.2 葡萄胎部分的更新 （1）監測：推薦進行避孕，首選口服避孕藥。（2）腳注“a”：修改為“如胸部X線顯示轉移，行胸部/腹部/盆腔CT和腦部MRI，并在初始清宮后按照妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）來處理”。（3）腳注“d”：修改為“全子宮雙側輸卵管切除術可考慮作為無生育要求的葡萄胎患者的初始治療”，去除了“年齡較大者”。（4）腳注“e”：修改為“一個規律的隨訪計劃能夠早期發現GTN，從而減少多藥聯合化療的應用”。（5）新增腳注“f”：首選口服避孕藥避孕，因為口服避孕藥可以抑制內源性黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），而這兩種激素可能干擾低水平人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）的檢測。
1.3 葡萄胎后GTN部分的更新 （1）治療：①無子宮外轉移：增加了“單藥化療作為一種治療選擇”；②有子宮外轉移：更改為新的分流路徑，分別為低危型GTN和高危型GTN治療。（2）無子宮外轉移的監測：持續性hCG升高（平臺或上升）者的后續治療推薦更加清晰。
1.4 妊娠滋養細胞腫瘤部分的更新 （1）高危型GTN的定義：將“國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期Ⅰ～Ⅲ期且評分≥7分或Ⅳ期”修改為“評分≥7分或Ⅳ期”。（2）低危型GTN：①化療鞏固從hCG正常后再化療“2個療程”更改為“2～3個療程”；②對初始治療反應不好的時間點從“6周”和“4周”分別更改為“3個療程”和“2個療程”；③低危型GTN初始治療后hCG未正常者，分為兩種情況：初始反應好，之后hCG水平呈平臺或再次升高（hCG＜300 U/L）；初始反應好，之后hCG迅速升高（hCG≥300 U/L）或者初始反應不好。（3）高危型GTN：對于腦轉移患者，增加以下3種方案：依托泊苷、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、放線菌素D（Dactinomycin，Act-D）、環磷酰胺和長春新堿（EMA/CO），依托泊苷、MTX、Act-D、依托泊苷和順鉑方案（EMA/EP）或依托泊苷、順鉑、依托泊苷、MTX和Act-D（EP/EMA），3種方案中MTX的劑量，輸注時間由原來的“12h”延長至“24h”；甲酰四氫葉酸用法用量修改為15mg口服，每6h 1次，共12次。（4）其他方案更改后的劑量及用法在文中進行了詳述。
2 指南的主要內容
2.1 葡萄胎的初始治療 對于葡萄胎患者，首先需要進行全面的病史采集及體格檢查，推薦的輔助檢查包括盆腔超聲、胸部X線檢查（如果胸部X線提示轉移，則行胸部/腹部/盆腔CT和腦部MRI檢查，并且在初次清宮后即按照妊娠滋養細胞腫瘤處理）、hCG定量檢測、全血細胞分析、肝腎功能、甲狀腺功能、血生化檢查及血型篩查。如果Rh陰性，需要給予抗D免疫球蛋白。
2.1.1 負壓吸宮和刮宮術 先吸宮，然后用最大號刮匙刮宮。吸宮開始后可以使用促子宮收縮藥物，并持續用至術后數小時以減少大出血的風險。盡管有證據表明，清宮術時行預防性化療可將葡萄胎后GTN的發生率降低3%～8%，但目前對于預防性化療仍有爭議。有證據表明，對于有惡變高危因素的完全性葡萄胎患者，預防性化療可降低其進展為GTN的概率。指南指出，有發生葡萄胎后妊娠滋養細胞腫瘤（post-molar gestational trophoblastic neoplasia， post-molar GTN）高危因素且無法進行hCG隨診或hCG隨診結果不可靠的患者，可以考慮在清宮時給予MTX或Act-D行預防性化療。發生葡萄胎后GTN的高危因素包括：年齡＞40歲，hCG＞100 000U/L，子宮異常增大，黃素化囊腫直徑＞6cm。
2.1.2 全子宮雙側輸卵管切除術 對于無生育要求的葡萄胎患者，可以考慮行全子宮雙側輸卵管切除術。
2.1.3 隨訪 經清宮或全子宮切除診斷為完全性或部分性葡萄胎的患者需要進行隨訪。初始治療后1個月進行病史采集和體格檢查；治療后每1～2周行hCG檢測直到正常，然后繼續檢測hCG至連續3次正常后，每3個月1次，共6個月。在監測過程中，如hCG水平處于平臺或上升，則按葡萄胎后GTN處理。規律的隨訪能夠早期發現GTN，從而減少多藥聯合化療的應用。葡萄胎患者治療后首選口服避孕藥避孕，因其可以抑制內源性LH和FSH，而這兩種激素可能干擾低水平hCG的檢測。
2.1.4 葡萄胎后GTN的診斷 具有下述條件之一即可診斷葡萄胎后GTN：（1）hCG水平至少3周連續4次測定呈平臺（±10%）。（2）hCG水平至少2周連續3次測定上升（≥10%）。（3）hCG水平在葡萄胎清宮后6個月仍未正常。（4）組織病理學診斷為絨癌。（5）出現轉移病灶。
2.1.5 葡萄胎后GTN的初始治療 治療方法需依據臨床特征、診斷手段以及病灶部位而定。
2.2 GTN的分期和預后評分系統 采用FIGO分期系統（見表1）和預后評分系統（見表2）。
2.3 妊娠滋養細胞腫瘤的初始治療 治療前需要進行下列檢查：（1）病史采集和全面體格檢查，為避免出血的風險，不要對下生殖道可見病灶進行活檢。（2）全血細胞分析、肝腎功能、甲狀腺功能和生化檢查。（3）影像學檢查：胸、腹和盆腔增強CT（如果有增強CT檢查的禁忌證，可考慮進行其他的影像學檢查如MRI），以及盆腔超聲或MRI。若有肺轉移，則應考慮同時存在腦轉移的可能性，故應行腦部增強MRI（首選）或CT檢查。（4）hCG測定：若hCG升高但影像學檢查沒有發現疾病證據，考慮可能存在LH交叉反應或幻影hCG（指由于人體內存在能與動物抗體結合的嗜異性抗體，從而造成的假性低水平升高的hCG），此時需要與實驗室檢測人員溝通，采用連續稀釋法或比較血清和尿液hCG，以鑒別幻影hCG。若hCG升高但高糖基化hCG正常，診斷為靜止期GTN的可能性大，不需要立即/進一步治療。（5）確定FIGO分期和預后評分。（6）組織病理學評價。NCCN工作組推薦將組織病理學評價作為初始評估的一個部分，原因在于不同GTN亞型的推薦治療存在很大差異。因此，為了避免對患者進行不必要的治療并使其達到最佳預后，必須進行精準診斷。
2.3.1 低危GTN的治療 用單藥方案化療，可選擇的藥物包括MTX和Act-D。
2.3.1.1 治療中監測 在開始每療程治療前監測hCG，每2周1次，根據hCG水平變化指導后續處理。在治療及監測過程中可能出現以下3種情況：（1）化療后hCG下降至正常，然后繼續化療2～3個療程，停止化療。（2）對初始化療反應好，但隨后hCG下降呈平臺（經過3個療程化療后，hCG水平下降＜10%）或下降后再次上升（hCG＜300U/L），則可更改為初始治療時沒有使用過的另一種單藥方案。如果之前用MTX可更改為Act-D，之前用Act-D可更改為MTX。若病灶局限于子宮且無生育要求時，可考慮同時行全子宮雙側輸卵管切除術，即使存在卵巢黃素化囊腫，手術時也可以原位保留雙側卵巢。更改治療方案后，如hCG下降至正常，繼續化療2～3個療程，停止化療；如hCG水平呈平臺（經過2個療程化療后，hCG水平變化＜10%）或上升（經過1個療程化療后，hCG水平上升＞10%），則需再次評價轉移情況并改為依托泊苷、MTX、Act-D、環磷酰胺和長春新堿（EMA/CO）聯合化療。（3）對初始化療反應好，但隨后出現hCG水平快速上升（hCG≥300U/L）或對初始化療反應不好（經過3個療程化療后，hCG水平呈平臺，變化＜10%；或者經過2個療程化療后，hCG水平上升＞10%），則需將單藥化療更改為EMA/CO聯合化療，并再次評價轉移情況，同時考慮行全子宮雙側輸卵管切除術。更改治療方案后，如hCG下降至正常，繼續化療2～3個療程，停止化療；如hCG水平呈平臺（經過2個療程化療后，hCG水平變化＜10%）或上升（經過1個療程化療后，hCG水平上升＞10%），則需改用依托泊苷和（或）鉑類為基礎的化療方案，并且在可能的情況下，考慮手術切除耐藥病灶，尤其是子宮切除術和肺葉切除術。第（2）和第（3）兩種情況的治療考慮咨詢妊娠滋養細胞疾病管理中心的專家。
2.3.1.2 隨訪及避孕 每個月監測hCG，持續12個月。對于葡萄胎后GTN和絨癌患者，hCG是一個可靠的腫瘤標志物。因此，在hCG正常后的隨訪過程中不推薦行影像學檢查。患者需采取避孕措施，首選口服避孕藥。
2.3.2 高危GTN的治療 EMA/CO方案化療，考慮咨詢妊娠滋養細胞疾病管理中心的專家。
2.3.3 中間型滋養細胞腫瘤的治療 需要根據有無轉移性病灶而定，考慮咨詢妊娠滋養細胞疾病管理中心的專家。無轉移性ITTs的生存率約為100%，而轉移性ITTs為50%～60%。合并的不良預后因素為距離末次已知妊娠的時間間隔≥48個月的患者，以鉑為基礎化療方案應用的增加提高了其總生存率。
2.3.3.1 無轉移性中間型滋養細胞腫瘤（Ⅰ期） 推薦行全子宮雙側輸卵管切除術±盆腔淋巴結活檢。一項回顧性研究表明，臨床Ⅰ期的PSTT或ETT發生盆腔淋巴結轉移的概率為5%～15%。因此，在進行全子宮雙側輸卵管切除術時可考慮行盆腔淋巴結活檢，尤其對于病灶較大、浸潤深度較深者。術后具有1個或多個不良預后因素者考慮系統治療，不良預后因素為距前次妊娠的時間間隔≥2年、深部浸潤、有壞死、有絲分裂指數＞5/10個高倍視野。如無不良預后因素，術后直接觀察。
2.3.3.2 轉移性中間型滋養細胞腫瘤 推薦行全子宮雙側輸卵管切除術，如有可能，切除轉移性病灶。同時給予含有鉑類和（或）依托泊苷的方案如：EMA/EP，EP/EMA，或其他方案，例如紫杉醇、順鉑、紫杉醇和依托泊苷方案（TP/TE），博來霉素、依托泊苷和順鉑方案（BEP），依托泊苷、異環磷酰胺和順鉑方案（VIP），或異環磷酰胺、卡鉑和依托泊苷方案（ICE）。
2.4 GTN的化療
2.4.1 低危GTN的化療方案
2.4.1.1 MTX單藥方案（首選方案） MTX方案有：（1）MTX 0.4 mg/（kg?d）（最大量25 mg/d），靜脈滴注或肌肉注射，每日1次，第 1～5天，每14 d重復（1級證據）。（2）MTX 1mg/（kg?d），肌肉注射，第1、3、5、7天。每次MTX用藥后30h，給予甲酰四氫葉酸15 mg口服（首選）或肌肉注射，即第2、4、6、8天，每14 d重復（1級證據）。
2.4.1.2 Act-D單藥化療方案（首選方案） Act-D方案有：（1）Act-D 10～12 μg/kg（或0.5 mg固定劑量）靜脈滴注，第1～5天，每14 d重復（1級證據）。（2）Act-D 1.25 mg/m2（最大劑量2 mg），脈沖推注，1次，每14 d重復（1級證據）。
2.4.2 高危GTN的化療方案
2.4.2.1 EMA/CO方案（首選方案） 每2周重復，直至hCG正常，繼續鞏固化療6～8周。具體方案如下：依托泊苷 100 mg/m2靜脈滴注，第1～2天；Act-D 0.5 mg靜脈推注，第1～2天；MTX 300 mg/m2靜脈滴注（超過12h），第1天；甲酰四氫葉酸15 mg口服（首選）或肌肉注射每12h 1次，共4次，MTX開始給藥24h后開始；環磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注，第8天，長春新堿1 mg/m2（最大劑量2 mg）緩慢靜脈推注（＞5～10 min），第8天。
2.4.2.2 EMA/EP方案和EP/EMA方案（可考慮的方案） 有以下兩種情況者EMA/EP方案和EP/EMA方案是可以考慮的最恰當的化療方案：（1）對EMA/CO方案有反應，但hCG呈低水平平臺升高。（2）對EMA/CO方案完全反應后，hCG再次升高者。
2.4.3 MTX耐藥性高危GTN的治療 2.4.3.1～2.4.3.4為首選方案，2.4.3.5為其他推薦方案，2.4.3.6～2.4.3.11為某些情況下有用的方案。
2.4.3.1 TP/TE方案 每4周重復，TP和TE每2周交替使用。第1天，紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注和順鉑75 mg/m2靜脈滴注；第15天，紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注和依托泊苷 150 mg/m2靜脈滴注。在第2天和第16天使用聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射。
2.4.3.2 BEP方案 每3周重復。博來霉素30單位，靜脈滴注，第1、8、15天或者第2、9、16天，依托泊苷 100 mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～5天，順鉑20 mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭6 mg皮下注射，第8天，或非格司亭5μg/kg皮下注射，第6～14天。博來霉素的終身劑量不超過270U。在開始治療前應當行肺功能檢查，并在每使用4次博來霉素后重復檢查。
2.4.3.3 VIP方案 每3周重復。依托泊苷75mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～5天；異環磷酰胺1200mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～5天；在每天使用異環磷酰胺前15min予美司鈉120mg/（m2·d）單次靜脈推注，待每天異環磷酰胺用藥結束后再予1200 mg/（m2·d）靜脈滴注，維持超過12h；順鉑 20mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～5天。聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射，第5天，或非格司亭5μg/kg皮下注射，第6～14天。
2.4.3.4 ICE方案 每3周重復。異環磷酰胺1.2g/（m2·d）靜脈滴注，第1～3天；在每天使用異環磷酰胺前15min予美司鈉120mg/m2單次靜脈推注，待每天異環磷酰胺用藥結束后再予1200mg/m2靜脈滴注，維持超過12h；卡鉑按照曲線下面積（area under curve，AUC）4計算用藥劑量，靜脈滴注，第1天；依托泊苷75mg/（m2·d）靜脈滴注，第1～3天。聚乙二醇非格司亭6mg皮下注射，第4天，或非格司亭300μg皮下注射，第6～14天。
2.4.3.5 TIP方案 每3周重復。紫杉醇 250mg/m2靜脈滴注，第1天；異環磷酰胺1500mg/（m2·d）靜脈滴注，第2～5天；美司鈉300mg/m2靜脈推注，每天使用異環磷酰胺前15min及開始使用異環磷酰胺后的4h、8h分別給藥1次；順鉑25mg/（m2·d）靜脈滴注，第2～5天。
2.4.3.6 PD-1/PD-L1抑制劑（例如：派姆單抗，納武單抗，阿瓦魯單抗） 帕姆單抗200 mg靜脈滴注，每3周1次，或者400 mg靜脈滴注，每6周1次；納武單抗240 mg靜脈滴注，每2周1次，或者480 mg靜脈滴注，每4周1次；阿瓦魯單抗800 mg靜脈滴注，每2周1次。
2.4.3.7 氟尿嘧啶為基礎的方案 氟尿嘧啶1200mg/（m2·d），持續靜脈滴注，3 d。
2.4.3.8 卡培他濱為基礎的方案 每3周重復。卡培他濱 1250mg/m2口服，每天2次，共2周，間隔1周，然后開始下1療程。
2.4.3.9 吉西他濱±卡鉑 每3周重復。吉西他濱600～1000mg/（m2·d）靜脈滴注，第1、8、15天，劑量選擇取決于患者的骨髓儲備情況；卡鉑AUC 4或5計算用藥劑量，靜脈滴注，第1天。
2.4.3.10 吉西他濱±順鉑 每4周重復。吉西他濱600～800mg/（m2·d）靜脈滴注，第1、8、15天；順鉑25～30mg/（m2·d）靜脈滴注，第1、8、15天。
2.4.3.11 大劑量化療聯合外周血干細胞移植
2.4.4 中間型滋養細胞腫瘤（PSTT和ETT）的化療
2.4.4.1 首選方案 EMA/EP和EP/EMA。
2.4.4.2 其他推薦方案 TP/TE、BEP、VIP、ICE。
2.4.4.3 某些情況下有用的方案 PD-1/PD-L1抑制劑，氟尿嘧啶為基礎的方案，卡培他濱為基礎的方案，吉西他濱±卡鉑，吉西他濱±順鉑，大劑量化療聯合外周血干細胞移植。
2.5 病理原則
2.5.1 手術操作 擴宮頸和刮宮術，全子宮切除術，盆腔廓清術。
2.5.2 良性、非侵襲性葡萄胎的診斷 病理僅報告組織學類型，如出現子宮肌層或脈管侵犯（即侵蝕性葡萄胎），需要用惡性GTN的病理評估標準（見表3）。
2.5.3 惡性GTN病理評估包括 （1）腫瘤位置（包括：子宮體、子宮頸、其他、不能確定）。（2）腫瘤大小（以cm表示）。（3）組織學類型：①葡萄胎，侵蝕性葡萄胎；②絨癌；③胎盤部位滋養細胞腫瘤；④上皮樣滋養細胞腫瘤；⑤不能明確類型的惡性滋養細胞腫瘤。（4）累及的組織/器官（列出腫瘤累及的所有器官）。（5）標本邊緣狀態（可評估的部位，邊緣如為陰性，報告則可能需要包括最近的切緣以及病灶與最近切緣的距離）。（6）淋巴脈管間隙浸潤。良性的滋養細胞腫瘤/病變（包括：胎盤部位過度反應，胎盤部位結節）屬于良性，不適用于以上病理報告評估原則。表4列出了用于鑒別診斷GTN的免疫組化標志物。
2.6 婦科疾病幸存者指導原則
2.6.1 生理影響 婦科惡性腫瘤典型的治療方法通常包括手術、化療、激素治療、放療和（或）免疫治療。這些治療會引起急性、短期和長期毒性反應。手術治療范圍可以很廣泛，從而導致粘連形成，進而可能會引起疼痛和小腸梗阻，出現泌尿系或胃腸道并發癥（如失禁、腹瀉），盆底功能障礙［表現為一系列對泌尿系、腸道和（或）性功能的影響］和淋巴水腫。盡管常用的化療方案可能會導致神經毒性、心臟毒性、繼發血液系統腫瘤和認知功能障礙的風險增加，但具體化療方案的不良反應有所不同。長期缺乏雌激素可能會出現類似更年期癥狀，如潮熱、陰道干燥和骨質流失。放療可能會導致長期并發癥（如纖維化，外陰陰道萎縮），并使其易罹患繼發性皮下組織癌和（或）鄰近照射野下方的器官惡變。免疫治療是一種新興療法，迄今為止，這些療法的長期影響尚不明確。
2.6.2 社會心理影響 惡性腫瘤對患者的社會心理影響可能包括心理影響（如抑郁、焦慮、對復發的恐懼、身體形象改變），財務影響（如重返工作崗位的問題、保險問題）和人際交往的影響（如人際關系、性及親密感）。
2.6.3 臨床指導方法 所有婦科惡性腫瘤幸存者應定期接受常規醫療檢查，重點針對慢性疾病管理，監測心血管危險因素，建議接種疫苗以及鼓勵采取健康的生活方式。為了評估婦科惡性腫瘤治療的遲發性和長期影響，臨床醫生應詳細記錄患者的病史，進行全面的體格檢查以及必要的影像學和（或）實驗室檢查。所有女性（不論是否性活躍），都應詢問其泌尿生殖道癥狀，包括外陰陰道干燥。建議患者轉診至相應的專科就診咨詢（例如理療、盆底治療、性治療、心理治療）。由于大多數婦科惡性腫瘤治療方法會導致性功能障礙、早絕經和不孕。因此，需要特別注意由此造成的醫療和社會心理影響。建議在放療后使用陰道擴張器和保濕劑。與所有參與腫瘤幸存者醫療的臨床醫生（包括初級臨床醫生）的溝通和協調至關重要。推薦為惡性腫瘤幸存者提供其治療總結和隨訪建議。
3 討論
3.1 治療后監測首選口服避孕藥 妊娠滋養細胞疾病治療后的監測過程中，最重要的指標就是血清hCG。在監測中，低水平hCG是一個比較棘手的問題。在2020年歐洲滋養細胞疾病治療組織（the European Organisation for Treatment of Trophoblastic diseases， EOTTD）臨床實踐指南中，對低水平hCG可能的鑒別診斷及處理方案給出了詳細的指引（見《中國實用婦科與產科雜志》2020，36（8）：729-735），其中的鑒別診斷步驟中有一項為“口服避孕藥試驗會抑制由于絕經或化療誘導的絕經導致的垂體釋放的hCG”。對于患有GTD的育齡期女性，在治療后會面臨卵巢功能減退，垂體釋放LH和FSH增加，以及可靠避孕的需求，而口服避孕藥可以同時安全有效的解決這兩個問題。因此，在本版指南的流程圖中，也明確寫出了在治療后監測過程中首選口服避孕藥。
3.2 低危GTN一線治療失敗后的分層治療依據 多數低危GTN患者接受一線單藥化療可以達到治愈，但仍有20%～30%的患者由于化療副反應或者化療耐藥，需要接受二線甚至三線化療達到治愈。盡管這些患者最終的治愈率近100%，但化療耐藥會增加患者達到治愈所需要的時間以及化療療程數。因此，篩選出化療耐藥的高危因素并給予精準治療，是低危型GTN的研究方向之一。有研究分析，低危GTN患者對一線單藥化療耐藥的高危因素，發現初始治療前的FIGO預后評分以及hCG水平均為預測一線單藥治療耐藥的因素。2018年的FIGO指南中將低危型GTN分為0～4分的低危組和5～6分的中危組，考慮到中危組初始治療單藥方案耐藥率高，建議初始治療可以用聯合化療方案。
3.3 腫瘤患者的長期管理 妊娠滋養細胞腫瘤低危型完全緩解率近100%，高危型患者經過治療后完全緩解率也高達80%。因此，對于此類患者的長期管理非常重要。“婦科疾病幸存者指導原則”從生理、社會心理和臨床3個方面進行了闡述，讓我們面對此類患者時，除了要看到“病”，還有重視其作為一個人的多種需求，使患者不僅活得久，而且要能活得好，這也體現出了NCCN指南更加人性化的一面。
