2013年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國科學家羅思曼、謝克曼以及德國科學家祖德霍夫，以表彰他們發現細胞的囊泡運輸調控機制。美國抗衰老醫學研究會主席Klatz博士稱：“外泌體是干細胞技術的下一個發展方向”。
那么，人們面臨衰老時，干細胞外泌體正在發揮著怎么樣的作用？科學家們又是如何利用干細胞外泌體來對抗衰老以及產生的相關疾病？
本期向大家介紹一項重要的專題外泌體給糖尿病治療帶來的新希望。
肥胖導致的慢性組織炎癥是胰島素抵抗（insulin resistance）和2型糖尿病的根本原因。為什么呢？最近來自《Cell》的最新文章揭示了其內在過程。
顯微鏡下的外泌體
《Cell》發表外泌體文章：填補糖尿病致病缺失環節，證明了外泌體（exosomes）是肥胖導致的胰島素抵抗（insulin resistance）和2型糖尿病的關鍵環節。
“組織間活動的外泌體潛在地引發了與糖尿病代謝紊亂有關的細胞內通訊，”通訊作者、內分泌代謝專業醫學教授Jerrold Olefsky說。“通過熒光標記細胞，我們能看到外泌體和其所攜帶的microRNA從脂肪組織被運輸到血液、肌肉和肝臟組織。”
慢性炎癥中，最先發炎的組織是脂肪。肥胖病例的脂肪組織40%由巨噬細胞組成，這些是促進組織炎癥的特殊免疫細胞，也是創造和分泌外泌體的來源。
miRNAs是抑制關鍵蛋白質生產的一種途徑。當外泌體進入其他組織后，它們利用自身攜帶的miRNAs誘導受體細胞活動。巨噬細胞分泌的miRNAs在細胞中尋找信使RNAs，當它們找到靶標RNA后就與之結合，控制它們失活。由這些信使RNAs編碼的蛋白質就停產了。
Olefsky團隊從肥胖小鼠脂肪組織內分離出巨噬細胞，再收集細胞里的外泌體，用它們處理體型瘦的健康小鼠。發現接受了外源外泌體的小鼠雖然體重依然正常，但卻發展出了肥胖誘導型胰島素抵抗癥狀。
逆轉操作，收集苗條小鼠的外泌體處理肥胖小鼠后，小鼠胰島素抵抗情況得到緩解，雖然依然超重，但代謝水平恢復了健康。
類似的實驗操作在人類肝臟和脂肪細胞中也得到了一致結果：“肥胖”外泌體讓正常肝和脂肪細胞表現出了胰島素抵抗，“瘦”外泌體讓細胞們變得對胰島素高度敏感。
“如果我們能找到造成糖尿病表型的準確microRNAs的話，我們就能開發靶向藥物，”Olefsky說。
開發代謝疾病液體活檢
據Olefsky估計，外泌體中大約含幾百種miRNAs，但只有20-30種可能是比較關鍵的，研究小組目前已經鑒定了其中一個有嫌疑的：microRNA-155。
microRNA-155的作用是抑制代謝蛋白PPARγ。研究人員指出，在現有的抗糖尿病臨床藥物中存在靶向PPARγ蛋白的藥物，但在臨床實踐中發現，這些藥物會引起不可接受的副作用。
“不過，我們仍可寄希望于其他microRNAs，”Olefsky說。“另外還可以從血液中獲取外泌體，這被稱為液體活檢（liquid biopsy），來測序所有microRNAs。”
類似于腫瘤治療領域通過液體活檢來尋找有效藥物，通過外泌體測序，研究人員可獲得與疾病相關的遺傳特征（生物標志物），Olfesky希望未來臨床能通過檢測糖尿病生物標志物來預測個體的患病風險，以及對特定療法的潛在反應。
“通過外泌體測序，獲得肝細胞、脂肪細胞、巨噬細胞、B細胞的代謝狀態，在不做組織活檢的情況下了解肝臟正在經歷什么，”Olefsky說。“不僅是脂肪細胞，我們也關注其他組織細胞受外泌體的影響。跳出胰島素抵抗范疇，外泌體很可能也與其他非代謝型肥胖并發癥有關。”
原文標題：Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity
