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全面了解AD患者較高的感染風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)踐管理。特應(yīng)性皮炎（AD）是一種常見的皮膚疾病，最基本的臨床表現(xiàn)是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢，AD導(dǎo)致的皮膚損害及其本身免疫系統(tǒng)的改變都可能會增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。事實(shí)上，感染性并發(fā)癥（如皮膚感染與皮膚外感染）也是AD的共病之一（圖1）[3]。AD兒童由于微生態(tài)失調(diào)（菌群多樣性下降和細(xì)菌定植增加，尤其是金黃色葡萄球菌）或病毒活化（單純皰疹），皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)隨著疾病的嚴(yán)重程度而增加，部分原因是皮膚屏障受損，增加了pH值，改變了細(xì)胞免疫[4-6]。其中，AD患者常見的皮膚感染類型就包括了金黃色葡萄球菌感染、單純皰疹病毒感染等[1]。一項(xiàng)基于英國電子病歷數(shù)據(jù)的人群隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：相比健康人群，AD患者（包括兒童和成人）感染單純皰疹病毒（HSV）的風(fēng)險(xiǎn)增加50%~52%，感染水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）的風(fēng)險(xiǎn)提高了18%~33%，因感染而入院的風(fēng)險(xiǎn)增加了26%~40%[1]。不難發(fā)現(xiàn)，在AD的管理中，感染管理是繞不開的話題。AD是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，復(fù)發(fā)可能由多種因素觸發(fā)，而金黃色葡萄球菌定植可能是復(fù)發(fā)的直接原因[7]。此外，皮膚病毒感染也被視為AD復(fù)發(fā)的觸發(fā)因素[8]。
大量研究表明，AD相關(guān)的感染事件加劇了患者的疾病負(fù)擔(dān)。與沒有皮膚感染的患者相比，合并有皮膚感染的AD患者門診就診率（P=0.001）、急診就診率（P=0.011）和住院率（P=0.010）均顯著增加[9]。更有甚者，合并皮膚感染的AD患者更可能發(fā)生危及生命的全身感染（如骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎），盡管此類并發(fā)癥很少，但依舊值得關(guān)注[10]。還有研究指出，AD兒童發(fā)生嚴(yán)重的、需要住院治療的全身感染的風(fēng)險(xiǎn)相比健康人群顯著增加（圖2）[11]。
圖2：AD和嚴(yán)重感染（需住院治療的感染）之間的關(guān)聯(lián)（CI, 置信區(qū)間；HR，風(fēng)險(xiǎn)比）
該分析已調(diào)整年齡、性別、社會經(jīng)濟(jì)狀況、AD系統(tǒng)免疫抑制劑治療和特應(yīng)性共?。ㄏ?或花粉熱）
AD發(fā)生全身感染可能是與先天免疫和適應(yīng)性免疫的失調(diào)、作為共病的特應(yīng)性呼吸系統(tǒng)病變和使用全身免疫抑制治療等相關(guān)[12,13]。在成人患者中同樣觀察到AD與更高的全身感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
一項(xiàng)跨度為10年，納入165199例AD和濕疹患者的研究[14]指出：AD和濕疹（AD-E）與所有嚴(yán)重感染顯著相關(guān)[校正OR（95%CI）：2.18（2.14–2.23）]，具體而言：
1）AD患者最常見的皮膚感染類型包括：皰疹性濕疹（卡波西水痘樣疹）[校正OR（95%CI）：67.93（47.93-96.28）]、丹毒[校正OR（95%CI）：11.15（9.47-13.1）]和蜂窩織炎[校正OR（95%CI）：4.53（4.42-4.64）]。2）AD患者中發(fā)病率最高的呼吸道感染類型包括：曲菌病、過敏性支氣管肺曲菌病或曲菌病肺炎[校正OR（95%CI）：1.51（1.21-1.88）]、急性咽炎[校正OR（95%CI）：2.19（1.98-2.41）]、急性鼻竇炎[校正OR（95%CI）：1.50（1.34-1.68）]和肺結(jié)核[校正OR（95%CI）：1.57（1.41-1.76）]。3）其他與AD相關(guān)的皮膚外和全身感染包括：腦炎[校正OR（95%CI）：1.65（1.40-1.96）]、心內(nèi)膜炎[校正OR（95%CI）：1.25（1.12-1.39）]、傳染性關(guān)節(jié)病[校正OR（95%CI）：2.01（1.84-2.20）]、小腸結(jié)腸炎[校正OR（95%CI）：1.27（1.22-1.33）]，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）[校正OR（95%CI）：2.50（2.41-2.59）]和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）[校正OR（95%CI）：3.29（3.17-3.42）]，真菌感染[校正OR（95%CI）：3.87（3.70–4.04）]、病毒感染[校正OR（95%CI）：2.19（2.10–2.28）]、敗血癥[校正OR（95%CI）：1.27（1.23–1.32）]。感染給AD患者帶來的負(fù)擔(dān)還體現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)方面——據(jù)估計(jì)，出現(xiàn)嚴(yán)重感染的AD住院患者每年比沒有嚴(yán)重感染事件的AD住院患者增加1004美元的護(hù)理費(fèi)用（P=0.0002）[14]。另外，僅皮膚感染就將為AD患者增加351美元/年的醫(yī)療支出，其中約一半費(fèi)用（177美元）來自處方藥物[9]。
綜上所述，AD相關(guān)感染與更高疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)，關(guān)注、管理皮膚感染是AD管理中不可或缺的一環(huán)。那么AD患者的皮膚感染和哪些因素相關(guān)？臨床上又該如何管理呢？
AD感染風(fēng)險(xiǎn)不分年齡，
可能與3個(gè)因素相關(guān)
一項(xiàng)納入我國15個(gè)省、39家三級醫(yī)院、9393名AD患者的橫斷面多中心研究分析了AD患者的細(xì)菌感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[15]。該研究指出，病程、身體受累部位數(shù)量、瘙癢程度與細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而年齡與細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，具體而言：1）病程與細(xì)菌感染率呈正相關(guān)（R=0.316，Pearson相關(guān)分析，P<0.05）。
2）隨著身體受累部位數(shù)量的增加，細(xì)菌感染率顯著增加（R=0.745，Pearson相關(guān)分析，P<0.05）（圖3）。
3）隨著瘙癢程度的增加，可疑的細(xì)菌感染率（Rsus=0.967，Pearson相關(guān)分析，P<0.05）和總細(xì)菌感染率均顯著增加（Rtot=0.978，Pearson相關(guān)分析P<0.05）。
圖3：身體受累部位數(shù)量與細(xì)菌感染之間的關(guān)系（%）
Pearson相關(guān)分析，R=0.745，P<0.05，用于比較身體受累部位數(shù)量和細(xì)菌感染
該研究還指出，任何年齡的AD患者都有發(fā)生細(xì)菌性、病毒性或真菌性皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)，這種易感性的機(jī)制被認(rèn)為是多因素的——包括表皮屏障功能受損、抗菌肽表達(dá)減少以及皮膚先天免疫應(yīng)答異常[15]。此外，研究還指出，AD與皰疹病毒感染、嚴(yán)重感染和機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，這種相關(guān)呈“劑量依賴性”，即隨著疾病嚴(yán)重程度增加，感染風(fēng)險(xiǎn)也不斷增加。如何管理AD患者感染風(fēng)險(xiǎn)？
從感染機(jī)制入手
降低AD患者嚴(yán)重感染的發(fā)病率、改善AD管理中的感染干預(yù)措施，就必須搞清楚AD患者發(fā)生感染的病理機(jī)制。
有研究者對AD相關(guān)的感染機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)：皮膚屏障缺陷、抗菌肽減少、皮膚pH值增加或Th2細(xì)胞因子如白介素（IL）-4和IL-13過度表達(dá)是AD皮膚感染風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在因素[16]。此外，細(xì)菌毒力也可能對AD患者的感染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，如MRSA，可產(chǎn)生大量超抗原，從而增加其在AD患者中引起感染和更嚴(yán)重皮膚炎癥的風(fēng)險(xiǎn)（表1）[16]。表1：AD與皮膚感染相關(guān)免疫機(jī)制總結(jié)除了皮膚感染，AD和更高的全身感染風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系逐漸受到關(guān)注[17]，對于AD感染風(fēng)險(xiǎn)的遺傳學(xué)分析[18]認(rèn)為AD相關(guān)的全身感染可能與先天免疫和適應(yīng)性免疫失調(diào)相關(guān)。此外，系統(tǒng)藥物使用（如系統(tǒng)性免疫抑制劑）也有可能增加AD患者的感染風(fēng)險(xiǎn)[19]。由于免疫抑制特性，Janus激酶抑制劑（JAK抑制劑）具有不同的感染并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[20]。有文獻(xiàn)[21]指出，使用JAK抑制劑的感染風(fēng)險(xiǎn)（包括機(jī)會性感染）增加，并比較了四種最廣泛使用的JAK抑制劑不同類別感染的相對風(fēng)險(xiǎn)（表2），最常見的嚴(yán)重感染包括肺炎、鼻咽炎、尿路感染、蜂窩織炎和帶狀皰疹[21,22]。表2：與JAK抑制劑相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)（注：目前還沒有對列出的四種JAK抑制劑進(jìn)行頭對頭比較的試驗(yàn)。所顯示的差異不一定代表同一研究的比較，也不一定是統(tǒng)計(jì)上的比較顯著差異）隨著AD相關(guān)的感染機(jī)制逐漸被揭示，有研究認(rèn)為，抑制Th2型炎癥反應(yīng)或上調(diào)受Th2炎癥抑制的免疫應(yīng)答或有助于管理AD患者的感染風(fēng)險(xiǎn)[16]。事實(shí)上，來自新型靶向生物制劑——度普利尤單抗的初步數(shù)據(jù)證實(shí)選擇性抑制Th2炎癥通路中的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-4/IL-13不增加感染風(fēng)險(xiǎn)，對于感染風(fēng)險(xiǎn)的控制具有益處。另一方面，有關(guān)度普利尤單抗治療AD的薈萃分析指出，相比安慰劑，度普利尤單抗治療顯著降低了成人AD患者皮膚感染和皰疹性濕疹的發(fā)生率[23]；相比非生物制劑，度普利尤單抗治療AD患者不增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)[19]。臨床醫(yī)生在治療AD時(shí)應(yīng)注意AD與感染的潛在關(guān)聯(lián)，將患者負(fù)擔(dān)和共病風(fēng)險(xiǎn)納入AD患者的評估和管理，并改善治療決策。尤其是接受免疫抑制劑治療的患者，在開具處方前，皮膚科醫(yī)生需要對其感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面評估、反復(fù)監(jiān)測，必要時(shí)應(yīng)避免使用可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)性免疫抑制劑。隨著治療AD的新型治療藥物（如生物制劑和JAK抑制劑）不斷涌現(xiàn)，臨床醫(yī)生更需要及時(shí)了解和掌握不同藥物的作用機(jī)制及其與AD感染風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，從而更好地管理患者。
郭一峰 教授
- 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科副主任；
- 中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會兒童學(xué)組副組長；
- 中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科分會兒童皮膚病學(xué)組委員；
- 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會皮膚病學(xué)組委員；
- 上海市醫(yī)學(xué)會皮膚科?？品謺?/span>委員兼秘書；
- 上海市醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會委員兼秘書；
- 上海市醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)醫(yī)師分會委員；
- 主要研究方向是變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，主持和參與了一系列兒童和成人特應(yīng)性皮炎的臨床和基礎(chǔ)研究，作為執(zhí)筆人參與《2017 版中國兒童特應(yīng)性皮炎診療共識》的編寫。
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