王敦起兵攻破建康以后，甘卓聽說戴淵和周顗都已被殺，痛哭不已，就下令不再進兵，他擔心進據武昌以后，王敦會挾持晉元帝，所以打算回到襄陽，以后再作打算。
都尉秦康和樂道融都勸說甘卓，讓他分兵截斷彭澤湖口，讓王敦的部隊上下不得相通，那樣的話，部隊自然會離散，一戰可擒。況且，甘卓起義兵卻要中途而止，實在不可取，士兵們也想要西還，這時候止兵實在不明智。但是，甘卓還是沒聽。樂道融日夜不停的勸諫，甘卓都不肯聽，樂道融憂憤而死。
甘卓這個人，原本是個性格寬和的人，但是卻突然性情大變，他直接回到了襄陽，行為失常。他的家人都勸甘卓，讓他防備著王敦，甘卓不聽，他把士兵都放出去務農，只要有人勸諫他，就會發怒。
襄陽太守周慮得到王敦的指示，假言說湖中有許多魚，勸甘卓派左右侍從去捕魚。公元322年五月，周慮帶人把甘卓殺死在臥室，并且把他的人頭送給王敦，還殺光了甘卓的兒子。王敦以從事中郎周撫督導沔北的軍事，替代甘卓鎮守沔中。
王敦意滿得志，越來越傲慢，地方上進貢給朝廷的貢品，都被他扣到府中，將相官員都出自于他的門下。王敦以沈充和錢鳳為謀主，這兩人說的話，王敦都會采納，只要被這二人所詆毀的人，都會被王敦下令殺掉，以諸葛瑤、鄧岳、周撫、李恒、謝雍為爪牙。沈充等人兇險驕恣，大修府第，霸占他人田產房產，在街上隨意搶掠。
王敦以西陽王司馬羕為太宰，加封王導為尚書令，王異為荊州刺史，又替換了一批官員以及在外鎮守的將軍，還罷免調任了一百多名官員，而且還朝行暮改，惟所欲為。
王敦打算回到武昌去，謝鯤對他說，自從王敦進京以后，一直都稱病，不去朝見天子，所以說就算有建立功勛，也不會得到人心。如果現在能朝見天子，君臣之間解除嫌隙，自然眾心悅服。謝鯤還說，如果王敦肯進宮拜見天子，自己愿意跟隨在側一同進宮。沒想到，王敦大怒，他自始至終都沒去朝見晉元帝，于公元322年夏四月，直接回到了武昌。
宜都內史周級在聽說譙王司馬丞起兵時，就派了侄子周該悄悄的去了長沙，向司馬丞投誠。魏乂等人急攻湘州，司馬丞派周該和從事周崎去救援，結果都被巡邏的士兵抓獲。
魏乂命令周崎向城中喊話，稱大將軍已經攻破建康，甘卓也已還兵襄陽，根本不會有外援來了。周崎假裝同意，等到了城下時，大喊說援兵將至，努力堅守！魏乂氣的殺掉了周崎，接著又嚴刑拷打周該，而周該到死都沒有供出周級，所以，周級得以幸免。
魏乂繼續日夜攻城，王敦派人送信過來，讓魏乂把書信用箭射進城，城中人才知道建康已被攻破，眾人悵然惋惜不已。雙方相持了一百多天，劉冀戰死，士兵死傷無數，終于，魏乂攻破了長沙，司馬丞等人都被擒獲。
魏乂命人把司馬丞和易雄等人送到武昌，官員紛紛逃散，只有主簿桓雄、西曹書佐韓階、從事武延，他們幾個換上僮奴的衣服，跟隨著司馬丞，不離左右。魏乂見桓雄容貌舉止非凡，擔心以后會對自己不利，就殺掉了桓雄，韓階、武延更加堅定著跟隨司馬丞。
荊州刺史王異遵從王敦的意思，在半路就殺掉了司馬丞，韓階和武延替司馬丞扶靈到建康安葬。
易雄到了武昌以后，意氣慷慨，毫無懼怕之色，王敦派人把檄文拿給易雄看，易雄很淡定的承認，并且說可惜自己官小力弱，不能救國，就算是死，也已達成自己的心愿。王敦忌憚他言正詞嚴，就釋放了他，讓他回到家鄉。眾人都祝賀他得以幸免，易雄笑著說，自己哪里能逃脫呢。果然，后來王敦派人悄悄的殺掉了易雄。
魏乂又開始急尋鄧騫人，他的鄉人都替他害怕，鄧騫說，魏乂剛剛攻占了長沙，還殺了許多忠良之士，是想要用自己壓服眾議。于是，鄧騫自己去見魏乂，魏乂大喜，以鄧騫為別駕。
王敦自領寧州和益州都督，又以下邳內史王遂都督青州、徐州、幽州和平州的軍事，鎮守淮陰；以衛將軍王含都督沔南的軍事，領荊州刺史；以武昌太守王諒為交州刺史，并且命王諒收押斬殺了交州刺史修湛、新昌太守梁碩。
對于王敦的這些所作所為，晉元帝有心無力，他憂憤得病，最終在公元322年十一月駕崩，被安葬在建平陵，司空王導受遺詔輔政。晉元帝為人恭儉有余而明斷不足，所以難以興復晉室而內部就起了內亂。晉元帝駕崩以后，由皇太子司馬紹即位，就是晉明帝。
王敦想要趁機篡位，他暗示朝廷召自己進京，于是，晉明帝下詔征召王敦，假黃鉞，還有勇士行列持劍的儀仗，入朝不趨，帶劍上殿。
王敦移兵鎮守姑孰，屯兵在于湖縣，自領揚州牧，以王導為司徒。王彬知道王敦將要謀反奪位，就苦苦的勸諫他，王敦非常生氣，面色大變，用眼色示意左右將王彬收押。王彬說，昔日殺了兄長王澄，現在又要殺害弟弟了嗎？王敦這才放了王彬一條生路，讓他出任豫章太守。
兗州刺史郗鑒在鄒山三年已經聚集了數萬人，期間戰爭不斷，百姓饑荒，挖掘野鼠充饑，后來被后趙所逼迫，退回到合肥。尚書右仆射紀瞻，向朝廷上書舉薦了郗鑒，說他雅望清德，朝廷征召郗鑒為尚書。徐州和兗州的許多部落都歸降了后趙，石勒也派了官員給予安撫和鎮守。
晉明帝其實很是害怕王敦，就想要以郗鑒為外援，他下詔拜郗鑒為兗州刺史，都督揚州軍事，鎮守合肥，王敦非常不高興，又上表讓郗鑒為尚書令。
公元323年八月，晉元帝下詔征郗鑒回京，路上經過姑孰時，王敦和他談論洛陽人士，說樂廣這個人沒什么才干，不能和武奮相比。郗鑒說，樂廣為人平淡，晉慜帝和晉懷帝之難時，他柔而不弱；武奮呢，是失節大臣，怎么能與樂廣相比！
王敦聽了以后很不高興，不再召見他，但是卻一直把他留在姑孰不讓他回建康，王敦的黨羽就勸他殺了郗鑒，因為郗鑒很有名望，王敦沒殺他，還放他回到建康，郗鑒回去以后，就和晉明帝謀劃討伐王敦。
王敦的侄子王允之，還不到二十歲，非常聰明，王敦很喜愛他，經常把他帶在身邊。有一次，王敦晚上請人喝酒，王允之推辭說喝醉了就先去睡覺，王敦和錢鳳商量謀反的事，結果被王允之聽到，然后在床上大吐特吐，衣服和臉上都弄臟了，錢鳳走了以后，王敦見王允之躺在嘔吐物之中，就沒起什么疑心。后來王允之的父親王舒被拜為廷尉，王允之向王敦請求回鄉探望父親，回去以后就把王敦和錢鳳密謀的事情告訴了王舒，王舒和王導趕緊向晉明帝回報，私下開始做準備應付王敦。
王敦為了讓王氏宗族更加強大，削弱晉室的力量，就把王含遷為征東將軍、都督揚州軍事；以王舒為荊州刺史、監管荊州沔南軍事；以王彬為江州刺史。
會稽內史周札一門有五侯，周札是東遷縣侯、侄子周懋為清流亭侯、周贊為康縣侯、周縉為都鄉侯、周勰為烏程縣侯，宗族勢力強盛，王敦很是忌憚他。
公元323年年底，王敦生病，錢鳳就勸他早些除掉周氏，而周嵩呢，他也因為兄長周顗被殺一事而耿耿于懷，心中憤憤不平。王敦無子，王含的兒子王應過繼給了王敦為繼嗣，周嵩曾經當著眾人的面說王應不宜統兵，王敦很不高興。
有個道士叫作李脫，他常常以妖術迷惑眾人，士民百姓很是相信他。王敦就污蔑周嵩、周莚和李脫密謀不軌，將周嵩和周莚收押斬殺，又派人去殺光了周札的子侄們，然后進兵會稽，周札戰死。
公元324年，王敦的病越來越重，他假詔拜王應為武衛將軍，作為自己的繼承人，又以王含為驃騎大將軍、開府同三司。
錢鳳詢問王敦，假若王敦有所不測，以后的事情是不是就交付于王應。王敦回答說，王應還年少，不堪大事，自己死了以后，可以把部隊解散，歸附朝廷，保全宗族門戶，這是上計；退還到武昌，收兵自守，這是中計；如果自己不死，就舉兵東下，這是下策。而錢鳳卻認為，王敦說的下策卻是上策，他和沈充密謀，等到王敦死后，就舉兵叛亂。
溫嶠很受晉明帝的倚重，親自任命他為中書令，王敦很是忌憚，就把溫嶠改任為左司馬。溫嶠就假裝勤勉恭敬，還假裝和錢鳳結交，溫嶠向來很有美譽，這樣的人能和自己結交，錢鳳很是高興，開始與溫嶠交好。剛好丹楊尹這個職務空缺，溫嶠就對王敦說，這個職位相當重要，應當自己挑選人員去任職，朝廷派任的恐怕不能合心，并且舉薦了錢鳳。而錢鳳也在王敦面前推舉溫嶠，溫嶠假裝推辭，王敦不接受他的推辭，就上表以溫嶠為丹楊尹，讓他趁機窺伺朝廷的動向。
溫嶠擔心自己離開以后，錢鳳會變卦而改變主意，就在踐行宴時，起身給眾人敬酒，走到錢鳳面前時，錢鳳還沒來的及喝，溫嶠就假裝大醉，打落了錢鳳的頭巾，還說，我溫嶠是什么人啊，我來勸酒，錢鳳竟然敢不喝！
溫嶠臨行之前，和王敦話別，涕淚俱下。他走了以后，錢鳳果然對王敦說，溫嶠向來和朝廷關系密切，和庾亮的關系也很好，這個人有點不可信。王敦就說了，昨天溫嶠是喝醉了，才對你言行有些不禮貌，何必因為這點小事對他有意見呢。
溫嶠到了建康以后，把王敦密謀造反的事全部告訴了晉明帝司馬紹，讓朝廷做好準備，又和庾亮共同謀劃應對王敦的計策。王敦知道以后大怒，說自己被小人欺騙了，他對王導說，要找人活捉溫嶠，并且拔掉他的舌頭。
晉明帝準備討伐王敦，開始準備軍事部署，下詔加封王導為大都督、領揚州刺史；以溫嶠都督東安北部軍事，和右將軍卞敦防守石頭城；以應瞻為護軍將軍、都督前鋒以及朱雀橋南的軍事；以郗鑒行衛將軍、都督從駕軍事；以庾亮領左衛將軍；以吏部尚書卞壺行中軍將軍。又下詔征臨淮太守蘇峻、兗州刺史劉遐、徐州刺史王遂、豫州刺史祖約、廣陵太守陶瞻等人進京守衛，晉明帝自己屯兵于中堂。
王導聽說王敦病重，就率領宗室子弟給王敦發喪，大家都以為王敦已經死了，晉兵也開始士氣大振。尚書拿著詔書到王敦府中，列數王敦的罪狀，還要出兵討伐錢鳳，如果有誰能殺掉錢鳳的，封五千戶侯。
王敦見了詔書以后大怒，病勢越加的沉重起來，但是也準備發兵攻打建康。他讓郭璞占卜吉兇，郭璞占出來的是兇卦，這次起兵不會成功。王敦向來都懷疑郭璞幫助溫嶠和庾亮，他又問郭璞自己的壽命如何，郭璞說，如果這次起兵，不久就會引禍上身，如果回到武昌，壽不可測。王敦大怒，反問郭璞的壽命如何，郭璞很淡定的說自己的壽命將會結束在今天中午，王敦下令將郭璞收押斬殺。
接著，王敦開始發兵，他派錢鳳、冠軍將軍鄧岳、前將軍周撫等人率領部隊兵向京師。王含對王敦說，這是家事，自己應當親自前往。王敦便以王含為元帥。錢鳳問王敦，事成之后，要怎樣處置天子。王敦相當傲慢，他說晉明帝還沒有南郊祭祀，根本稱不上是天子，到時候只需要保護好東海王和裴妃即可。（東海王是晉元帝司馬睿的第三個兒子司馬沖，當年過繼給東海王司馬越為繼嗣，裴妃是司馬越的妃子。）
王敦上書以誅殺溫嶠等奸臣為名開始發兵，王含等人率兵五萬水陸并進直達江寧南岸，溫嶠移兵江水北面，放火燒了朱雀橋以挫敗對方的銳氣，王含等人無法渡江。晉明帝原本打算要親自帶兵出戰，聽說橋已被毀，非常生氣。溫嶠說，敵人來勢洶洶，守兵勢力弱小，外援還沒到達，萬一賊兵進京，危及社稷，宗廟都難保，還在乎一座橋嗎！
王導寫信給王含說，聽說大將軍（王敦）病重，也有人說他已經去世了，錢鳳發兵叛亂，兄長你應當阻擋他，然后回到武昌去。如今卻帶兵來攻京師，兄長現在的行為，正和大將軍在晉元帝時進攻石頭城一樣的啊。當時是奸臣亂朝，人心不寧，現在卻不同了啊。王含根本聽不進去，也不回信給王導。
晉明帝親率部隊屯兵南皇堂，他下令招募壯士，派將軍段秀、中軍司馬曹渾等人率兵千人渡江，趁敵人沒有防備，在秦淮河南的越城交戰，大破王含的部隊，斬殺前鋒何康。
王敦聽說王含兵敗，大怒，自己想要親自出戰，結果體力不支難以起身，他交待舅舅羊鑒和兒子王應，自己死了以后，立即讓王應即位稱帝，還要設立朝廷百官，然后再安排自己的喪事。
公元324年，王敦病逝在姑孰軍府中，王應秘不發喪，用席子裹著王敦的尸體，再用蠟涂在外面，埋在廳堂中，自己和諸葛瑤等人日夜喝酒淫樂。
晉明帝派了沈楨去勸說沈充退兵，并且許諾給他司空的職位，沈充不肯，隨即舉兵向建康進發。宗正卿虞潭本來因為生病回到了會稽，他聽說沈充起兵，就在余姚發兵討伐沈充，晉明帝以虞潭為會稽內史。前安東將軍劉超、宣城內史鐘雅也開始起兵討伐沈充。
沈充率領一萬多人和王含的部隊合軍，沈充的司馬顧飏對他說：這次發兵，已經讓天子占住了要地，如果相持太久，肯定會遭敗，不如決破柵塘，用湖水灌京城（是指玄武湖的水），乘著水勢用水兵進攻，這是上策；合并、東西部隊（東軍是指沈充的部隊，西軍是王含和錢鳳等人的部隊），十路俱進，部隊人數從數量上來說已經大大壓倒了朝廷，這是中策；還有一個轉禍為福的辦法，就是召錢鳳來議事，趁機將他斬殺，然后歸降朝廷，這是下策。顧飏的這三個計策，沈充都不肯用，顧飏就逃走了。
過了沒多久，劉遐和蘇峻率領著一萬援兵已到，晉明帝連夜召見了他們，賞賜將士慰勞部隊。沈充和錢鳳想要趁著援兵剛剛到達，還在疲憊之時就攻打他們，他們連夜渡過秦淮河，護軍將軍應瞻和建威將軍趙胤等人出兵抵抗，結果抵擋不住，錢鳳和沈充的部隊到達了宣陽門，正在這時，劉遐和蘇峻的部隊從秦淮河的南塘岸攻打過來，大破叛軍，掉在水里死掉的有三千人。
接著，劉遐又在青溪水攻破了沈充，尋陽太守周光聽說王敦變兵，也率兵前來響應，他到了以后就要求面見王敦，王應推說王敦病重不能相見。周光就猜到，王敦一定是去世了，他去見了兄長周撫，對他說，王敦已死，讓他不要和錢鳳一同背叛朝廷，眾人聽了以后大驚。
王含兵敗，他連夜放火燒了營地逃走，晉明帝回到了宮中，大赦天下，除了王敦的黨羽以外。晉明帝命庾亮督領蘇峻等人去吳興追擊沈充，溫嶠督導劉遐去江寧追擊王含和錢鳳，再讓其他部將分別去追擊其他的黨羽。
王含打算逃去荊州，王應建議他還是去江州比較好（王舒在荊州，王彬在江州），王含認為，王彬當時并不支持王敦，怎么能去江州呢。王應說了，當時大將軍（王敦）勢力強盛時，王彬都敢于提出自己的意見，這就是非常人所能做到的了，如今我們處于困境，王彬一定有惻隱之心。
王含不聽，逃奔去了荊州去投奔王舒。王舒派兵去迎接他們，直接將王含父子扔到了江里。王彬聽說王應他們要過來江州，悄悄的準備了船只等待他們，結果沒有等到。錢鳳走到闔廬洲的時候，被周光斬殺，以贖自己的罪過。沈充在半路迷了路，誤入了之前的將領吳儒家中，吳儒將沈充誘到墻壁的夾縫中，還笑著對沈充說：“三千戶侯到手了！”（朝廷有發通告，有斬殺錢鳳的封五千戶侯，斬殺沈充的封三千戶侯）
沈充對吳儒說，如果能放自己一條生路，一定會厚報于吳儒，不然的話，就算自己被殺，吳儒也會被滅族。吳儒才不聽這些，他直接斬殺了沈充，將他的人頭傳送到建康。到此時為止，王敦的黨羽全部平定，沈充的兒子沈勁本來也應當坐罪誅殺的，被鄉人錢舉藏了起來，得以幸免，后來，吳氏真的被沈勁所滅族。
朝廷派人挖出了王敦的尸體，焚燒了他的衣冠，把他的尸體擺成跪著的姿勢，然后又斬下他的人頭，和沈充的人頭一同懸掛在朱雀橋。
郗鑒對晉明帝說，之前朝廷誅殺楊駿，也是先用官刑，然后聽任他們私下給他安葬，現在對于王敦也應當這樣，于公當然要加以刑罰，于私還是要讓他們家給他收葬。晉明帝采納了他的建議，王導等人也都因為討伐王敦有功而受到封賞。
起兵失敗，周撫和鄧岳都逃亡了，周光想要資助兄長周撫，并且企圖捉拿鄧岳，周撫大怒，說自己和鄧岳一同逃亡，何不先殺了自己呢。剛好鄧岳去找周撫，周撫趕緊出門讓他快逃，鄧岳立即乘船而走，和周撫一同逃去了西陽蠻夷那里。直到第二年，朝廷下詔赦免王敦黨羽的罪責，周撫和鄧岳才出來請罪投降，得以免去死罪，被朝廷下令禁錮。
有關部門還上奏給朝廷說王彬等人都是王敦的宗族兄弟，應當除名。但是晉明帝不肯，他下詔說司徒王導大義滅親，何況王彬等人呢，這些人全部不會被問罪。
在公元324年十月，又下詔以王導為太保，領司徒，加封殊禮，西陽王司馬羕領太尉，應瞻為江州刺史，劉遐為徐州刺史，代王司馬邃鎮守淮陰，蘇峻為歷陽內史，加封庾亮為護軍將軍，溫嶠為前將軍。
曾經大權在握，遙控朝廷的王敦病死在軍府，自己挑選的繼嗣根本沒辦法擔當大任，起兵失敗，王敦被戮尸斬首，黨羽也被一舉殲滅。然而，當時的天下已經四分五裂，占據江東的司馬氏極力的延續著司馬政權，但是威望并不高，不得不依靠世族，如今，沒有了王敦，以后還會有別的世家大族興起。
