“她的記憶力嚴重受損。如果向她顯示了對象，她會正確地命名它們，但隨后幾乎立即她忘記了一切。在閱讀測試時，她會逐行跳過或通過單獨拼寫單詞或通過發音使其變得毫無意義來進行閱讀。在寫作中，她多次重復單獨的音節，省略了其他音節并迅速將其完全分解。在發言中，她使用填空和一些釋義的表達方式 (“牛奶倒”而不是杯子)；有時候很明顯她無法繼續。顯然，她不理解某些問題。她不記得某些物品的使用?！?/em>
——Alois Alzheimer
圖 1. Alois Alzheimer (左) 和他的病人 Auguste Deter (右) 的照片
圖 2. AD 的典型神經病理學特征包括老年 (Aβ) 斑塊 (紅棕色) 和神經原纖維 (Tau) 纏結 (黑色)
1、家族性 AD
家族性 AD 是一種常染色體顯性遺傳疾病，編碼淀粉樣肽前體蛋白 (APP)、早老素 1 (PSEN1) 和早老素 2 (PSEN2) 的基因突變會導致家族性 AD。其中，PSEN1 基因突變是大多數家族性疾病的原因。家族性 AD 患者的發病年齡小于 65 歲。
2、遲發性 AD
遲發性 AD 占所有 AD 病例的 95％ 以上，發病率隨年齡的增加而增大，目前被認為是老年性癡呆的最常見形式。研究表明：年齡較大，動脈粥樣硬化，2 型糖尿病，神經創傷和感染以及炎癥都是遲發性 AD 的危險因素。因此，遲發性 AD 可能是由遺傳風險 (載脂蛋白 Eε4 等位基因) 和環境因素 (毒素、細菌、真菌和病毒病原體等) 之間復雜的相互作用所驅動。
AD 的發病機制異常復雜，涉及多條分子信號通路。目前，關于 AD 發病機制尚無權威解釋，比較主流的看法有如下幾種:
1、β 淀粉樣蛋白 (Aβ) 學說
Aβ 毒性假說是目前 AD 致病機制中占主導地位的學說。細胞外的 Aβ 異常沉積形成神經衰老斑塊。Aβ 纖維沉積的危害主要有如下幾個方面：1) 引起神經元反應性活性氧 (ROS) 增高，誘導細胞凋亡；2) 引發小膠質細胞的吞噬行為，導致炎癥因子釋放異常，從而引發炎癥反應。
2、Tau 蛋白過度磷酸化學說
Tau 蛋白是細胞骨架的正常成分，細胞內高度磷酸化的 Tau 蛋白異常聚集形成神經元纖維結，從而使微管扭曲變性不能正常輸送營養物質，導致神經元末端的樹突和軸突發生營養不良性萎縮。Tau 蛋白的積累是家族性和遲發性 AD 患者腦組織中觀察到的病理學特征。
3、膽堿能學說
膽堿能可以調節大腦皮層和海馬體中神經生長因子的合成與釋放。AD 病變過程中，位于基底前腦的膽堿能神經元嚴重丟失，造成乙酰膽堿轉移酶 (ChAT) 活性降低，乙酰膽堿神經遞質的異常，出現中樞膽堿能神經系統紊亂，導致記憶力和注意力缺陷，被認為是 AD 的重要病因。
1、乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEIs)
AChEIs 可以抑制乙酰膽堿酯酶 (AChE) 分解乙酰膽堿 (ACh)，提升突觸間的 ACh 濃度，恢復 ACh 的正常水平。目前常用于改善 AD 認知障礙的 AChEIs 有他克林 (Tacrine)、多奈哌齊 (Donepezil)、卡巴拉汀 (Rivastigmine)、石杉堿甲 (Huperzine A) 和加蘭他敏 (Galanthamine)。
2、興奮性氨基酸受體拮抗劑
縮寫：
AD：Alzheimer's disease
APP：Amyloidprecursor protein
PSEN1：Presenilin-1
PSEN2：Presenilin-2
Aβ：Amyloid β-peptide
ROS：Reactive oxygen species
ChAT：Choline acetyltransferase
AChEIs：Acetylcholinesterase inhibitors
AChE：Acetylcholinesterase
ACh：Acetylcholine
NMDA：N-methyl-D-aspartate
4. Perkovic MN, et, al. Genetic Markers of Alzheimer's Disease. Adv Exp Med Biol. 2019; 1192: 27-52.
5. Mendez MF, et, al. Early-Onset Alzheimer Disease. Neurol Clin. 2017 May; 35(2): 263-281.
