2024年9月18日
捕獲饑餓神經元的腦膠導致肥胖
代謝疾病的機制可以追溯到將大腦饑餓細胞聚集在一起的有缺陷的細胞支架。
馬克斯·科茲洛夫
影響饑餓感的神經元(藝術家的插圖)在被粘性腳手架包圍時失去了感知胰島素的能力。鳴謝:kts design/科學圖片庫
根據對mice1的研究，將神經元困在大腦食欲控制中心的粘性粘液的積累與糖尿病和肥胖癥的惡化有關。
這種粘性物質還會阻止胰島素到達控制饑餓感的大腦神經元。實驗發現，抑制粘液的產生使老鼠體重減輕。這些發現指出了代謝紊亂的新驅動因素，并可以幫助科學家確定治療這些疾病的藥物靶點。
這些結果發表在今天的《自然》雜志上。
大腦中的饑餓刻度盤
當身體細胞對胰島素(一種調節血糖水平的激素)變得不敏感時，就會出現二型糖尿病和肥胖等代謝疾病。尋找導致這種胰島素抵抗機制的科學家們已經鎖定了大腦中稱為下丘腦弓狀核的部分，該部分感知胰島素水平，并作為響應，調整能量消耗和饑餓感。
隨著動物出現胰島素抵抗，一種稱為細胞外基質的細胞支架將饑餓神經元固定在適當的位置，成為一種無組織的粘性物質。此前，研究人員已經注意到，當老鼠被喂食高脂肪食物時，這種支架會發生變化2。
研究人員想看看這些大腦變化是否會導致胰島素抵抗，而不僅僅是伴隨著胰島素抵抗。作者給小鼠喂食高脂肪、高糖飲食12周，并通過采集組織樣本和監測基因活性來監測饑餓神經元周圍的支架。
他們發現，在老鼠開始不健康飲食的幾周內，這種支架變得更厚更粘。隨著這些動物體重的增加，它們的下丘腦神經元變得越來越不能正常處理胰島素，即使是將胰島素直接注射到它們的大腦中。這表明支架的粘性阻止了胰島素進入大腦。相反，“它卡住了”，合著者之一，澳大利亞墨爾本大學的神經科學家加倫·多德說。
粘液流失導致體重減輕
為了試圖逆轉這些變化，研究人員給老鼠注射了一種消化粘液的酶或一種抑制支架形成的叫做氟胺的分子。這兩種方法都成功地擺脫了動物大腦中的粘性僵局，從而增加了胰島素的攝入。氟胺甚至讓動物減輕體重，增加能量消耗。多德說，通過靶向神經元周圍的支持結構來治療胰島素抵抗可能比直接靶向神經元更安全。
這項“高質量”的研究“一次又一次”證明，這種細胞支架調節激素信號的方式直接影響身體的其他新陳代謝并引發疾病，西雅圖華盛頓大學藥學院的生物化學家Kimberly Alonge說，她沒有參與這項研究。她補充說，它還引導該領域不僅關注單個細胞和細胞類型，還關注“細胞所處的包裝材料”。
Alonge說，該小組的實驗還表明下丘腦中的炎癥驅動了支架的破壞，但該研究沒有解決炎癥的起因。先前的研究表明，稱為膠質細胞的腦細胞可以影響支架的結構完整性，Alonge想知道膠質細胞是否有助于研究中觀察到的炎癥。
多德說，與其他公認的疾病驅動因素相比，目前還不清楚功能失調的支架在導致代謝疾病中發揮了多大作用。他和他的同事希望以后能解決這個問題。
未來的研究需要調查這種粘液是否隨著人類代謝疾病的發展而產生。多德說，這可能會帶來挑戰，因為沒有非侵入性的方法來接近下丘腦，下丘腦位于大腦深處，并且很難從組織中取樣，即使是從捐贈的器官中。
doi::https://doi.org/10.1038/d41586-024-03025-w
參考
1.Beddows，C. A .等人,《https://doi.org/10.1038/s41586-024-07922-y自然》( 2024年)。
文章
谷歌學術
2.康等糖尿病60，416–426(2011)。
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