性早熟
一、性早熟的定義
青春期發育啟動的年齡、發育速度、成熟年齡及發育程度不僅有個體間的差異，而且有明顯的種族、性別間的差異。即是在同種族、同性別、生活環境極為相似的個體間也存在差異。影響青春期發育的因素很多，如遺傳、營養、情緒、環境和社會因素以及疾病等因素。
根據歐美一些國家的統計資料，近百年以來，青春期發育年齡大約每10年提前3-4個月。國內資料也表明女孩初潮年齡提前，如北京1963年平均初潮年齡為14.5歲；1984年為12.4歲；最新資料2004年為12.1歲。上海1978年為14.1歲；1989年則為12.5歲。1993年香港的調查資料顯示：有10%的女孩在7歲時已有乳房發育，認為7-8歲發育不應叫過早；50%的女孩初潮在12.5歲，比30年前的研究報告提早了6個月。因此性早熟的定義應根據不同的年代和地區進行調整，才是適當的。
有學者提出：性早熟是指任何第二性征出現的年齡低于該地區正常青少年出現該體征的平均年齡－2.5SD（標準差）。目前教科書上一般規定女孩在8歲以前，出現第二性征，在10歲以前月經初潮；男孩在9-10歲以前出現第二性征，并伴有體格的過速發育，稱為性早熟。
二、性早熟的分類
1．GnRH依賴性性早熟：又稱為中樞性性早熟或真性性早熟。
是HPGA真正的啟動，不僅有第二性征的提前出現，同時有性功能的提前發育成熟，均為同性性早熟。其發育程序與正常青春期發育相同，其成熟過程呈進行性直至最終發育為具有生育能力的個體。
2．非GnRH依賴性性早熟：又稱為外周性性早熟或假性性早熟。
僅有某些第二性征的出現，無性腺和性功能的發育成熟，即無性腺軸的啟動。可以是同性性早熟，也可是異性性早熟。
3．不完全性中樞性性早熟：又稱正常變異型青春發育或部分性性早熟。是指某種第二性征單獨提前出現，是由于HPGA的部分發動，一般為自限性。包括：單純性乳房早發育；單純性陰毛早發育；單純初潮早現等。
4. 青春期發育提前：女孩8歲之前出現性發育才算是性早熟。但女孩我們以乳房發育為最初發育跡象，與男孩以睪丸增大為發育跡象相比，不是很科學。理想一點來說女孩也應該以卵巢發育為最初跡象更合理，因為卵巢發育后性激素才會增加，之后才會有乳房發育，但卵巢在腹腔內，不做B超無法事先知道。且乳房發育距初潮時間不同人相差很大，有相差4~5年者，有不足一年者，因此不能絕對化。
不論男孩、女孩，只要在青春期前出現發育跡象，如果預測成年身高較低，可下青春期發育提前的診斷，可以進行醫學干預。
三、特發性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）
是小兒真性性早熟的常見原因，約占女孩性早熟的80-90%，男孩性早熟的40-50%。女孩明顯多于男孩，女孩多為偶發性，男孩則一般具有家族性傾向，可能為性聯鎖遺傳。
(一) 臨床特點：ICPP是一種生長發育的異常表現，其性發育過程呈進行性，是遵循正常的性發育規律進行的，但整個性成熟過程的時間提前。除第二性征提前出現外，同時伴有身高和體重增長加速，骨骼成熟過快和骨骺提前融合，而影響最終身高。
根據ICPP患兒從乳房發育到月經初潮進展的速度不同可分為三種情況，即快速進展型、緩慢進展型及生長遲緩型。快速進展型患者多在乳房發育后1.5年左右，甚至更短的時間內即月經初潮，隨病程進展，骨骼成熟加速、提前融合，明顯影響其最終身高；緩慢進展型患者的發育速度較慢，骨骼生長加速、成熟提前的趨勢較緩和，對其最終身高的不良影響相對較輕；生長遲緩型患者的性發育提前，但其骨骼的線性增長相對滯后，可能在骨骼生長環節中存在障礙，此種患兒最終身高明顯矮小，甚至不足
雖然本癥患兒沒有神經系統的表現，但有作者報告本癥兒童可有廣泛的腦電圖異常。另外有作者報告，生前診斷為ICPP，死后尸解發現下丘腦錯構瘤。因此做ICPP診斷時應慎重，應盡可能尋找病因，除外器質性病變，并應定期追蹤觀察。
(二) 兒童性早熟對孩子身心發育的不利影響：①由于發育成熟過早，使骨骼生長時期縮短，骨骺會過早閉合，而影響其最終身高。②患兒雖然性發育開始成熟，但其實際年齡，心理成熟程度卻與此不相一致，很容易造成孩子的心理障礙，但幾乎不會有自發的性行為早現。③有報道，成年后乳腺等雌激素敏感的靶器官的腫瘤發生率增加，可能與個體對雌激素的高敏感性有關。
(三) ICPP發病機制
其發生機制不完全明確，認為青春發育的提早發動，是受多因子、多層次對下丘腦＂GnRH脈沖發生器＂的網絡性激發過程的影響，抑制－興奮性因子間的平衡失調，共同啟動了性發育生物鐘的時間表。
近幾年對ICPP女孩的研究發現，ICPP女孩血瘦素水平隨青春各期的變化，與正常青春期女孩相似。提示瘦素在性早熟青春期發動中同樣起促進作用。同時發現ICPP女孩血IGF-1的改變與青春發育的進程相平行。ICPP患者在性腺軸功能發動的同時GH-IGF-1軸的功能也被發動，血胰島素水平也顯著升高，BMI增加，存在胰島素抵抗現象。
(四) ICPP診斷標準的探討
1. 女孩在8歲以前，男孩在9-10歲以前出現第二性征(按Tanner標準判定)。
2. 骨齡超過實際年齡1歲以上。
3. 生長速度增快＞6～
4. 垂體促性腺激素及性激素水平升高，達青春期水平；GnRH激發試驗支持中樞性性早熟診斷（GnRH激發試驗：靜注GnRH100μg /M2，最大量100μg，根據LH／FSH比值≥0.7～1，LH基礎值或峰值，女性＞15IU/L，男性＞25IU/L（RIA），有診斷意義）。
5. 子宮、卵巢超聲波檢查符合性早熟表現（觀察卵巢容積>1ml，卵巢內卵泡的數目和大小，一般以任一側卵巢內直徑≥
6. 排除中樞器質性病變及其它內分泌疾患者。
四、不完全性中樞性性早熟
(一)單純乳房早發育
乳房發育并不能完全代表是真正的青春期發育。單純乳房早發育（PT）是指女孩8歲以前出現的孤立性乳房發育。
1. 臨床特點：①發病年齡小，以6個月－2歲女孩多見。②乳房多在B2期或B3期，呈對稱性或僅單側發育，不伴乳頭和乳暈的發育，無乳暈色素增深。③無生長過速及骨齡超前現象，外陰仍保持幼稚型，無陰、腋毛生長。④可有家族史。
2. 發病機理：①與“小青春期” 的生理特征有關。②HPGA功能暫時部分性被激活，若做GnRH激發試驗，表現為以FSH占優勢反應，刺激卵巢暫時性分泌少量雌激素。③血清性激素結合球蛋白增高，導致具有生物活性的、非結合的、游離狀態的睪酮減少。還有作者認為，可能與DHEA分泌增多有關，其通過胞分泌方式在不成熟的乳房組織內轉化為雌激素增多，從而改變了乳房組織中雌激素／雄激素的比例，促使乳房發育。④環境雌激素的影響，如肉類中E類物質；植物雌激素，如異黃酮、豆雌醇等。
3. 預后：目前認為本癥不完全是一種對青春期沒有影響的自限性疾病。雖然大部分患者不再進一步發展或可自行緩解。但有部分PT患者可在無任何先兆征象的情況下轉化為CPP。有作者曾隨訪100例單純乳房早發育患兒，其中14例發展為CPP。 因此，對診斷為PT的患兒需每3個月定期隨訪，若伴有生長速度加快及骨齡增速；GnRH激發試驗從以FSH峰值升高為主，轉變為LH／FSH≥0.7以上時，警惕患兒轉化為中樞性性早熟。
因此推斷，乳房早發育和中樞性性早熟是隨著下丘腦GnRH神經元持續激活，而呈現出的不同表現。主要是由于LH及FSH對GnRH神經元的反應不一致，只有高頻GnRH脈沖才能興奮促進LH的分泌。中樞性性早熟的臨床過程可能就是由FSH分泌占優勢過渡到以LH分泌占優勢的過程。
（二）單純陰毛早現
本癥是指女孩在8歲前，男孩在9歲前呈現陰毛，多見于女孩。除陰毛發育Ⅱ期外，還可伴有輕微的痤瘡，油性皮膚或有腋毛出現，無其他第二性征。
陰毛早熟，發育提前是腎上腺皮質機能早現的結果，與P
陰毛早現亦常為不典型遲發型CAH的唯一臨床表現，但多伴有骨齡明顯提前。需注意，陰毛早現的女孩青春期后發生多囊卵巢綜合征的潛在風險增加。
（三）單純月經早現
機理不明，1-9歲女孩月經來潮，可持續1-6年自行停止，無其他性早熟表現。在正常的年齡開始青春期發育。應排除其他引起陰道出血的原因，如誤服避孕藥、卵巢囊腫、女孩生殖道腫瘤、炎癥、損傷及陰道異物等。
六、特發性中樞性性早熟的治療
治療目的：①早期抑制第二性征的發育，防止初潮早現。②抑制骨成熟及身長的過快增長，防止骨骺早期愈合，改善最終身高。③恢復其實際生活年齡應有的心理行為，最大限度地縮小與同齡兒童的差距。
目前常用藥物治療如下：
1.促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)：是治療ICPP的首選藥物。
(1) 機理：天然的GnRH是一個10肽激素，GnRHa是將其第6位氨基酸，即L－甘氨酸殘基換成D-氨基酸殘基，并且大多還將第10位的甘氨酰胺去掉，代之以乙基酰胺，成為九肽化合物。由于改變了天然GnRH的肽鍵序列，使其與受體的親合力增加，并增強了對酶降解的抵抗力，從而活性增高，半衰期延長，使垂體GnRH受體發生降調節，進而使垂體分泌Gn的細胞對內源性GnRH失敏，使LH和FSH水平在最初的升高之后轉為持久地降低，從而抑制了性腺分泌性激素的功能而達到治療的目的。
(2) 劑量：一般60-90μg / kg，每28天一次，皮下或肌肉注射。（首劑量常常稍高，并盡可能加強一次。GnRHa治療劑量是個難點，需要個體化。即每個人，不同時期用量可能都不一樣。尤其是治療的前半年到一年需要時常復查。治療后第1個月、3個月都要復查身高增長情況、性發育控制情況、性激素水平等，每半年復查骨齡，以便適時調整劑量。劑量過大，生長過于緩慢，對提高成年身高幫助不大，劑量過小，青春期難以控制，達不到治療目的）。
(3) 療效：①治療2個月后第二性征開始明顯改善，月經停止。乳房TannerⅢ期以下者基本回縮，Ⅳ期以上乳腺明顯變軟，邊緣不清，但不能全部退縮。②治療2個月LH、FSH開始下降，至3～6個月時LH、FSH、E2降至青春期前水平。③3-6個月腹部B超示成熟卵泡變小，恢復至青春期前水平。④治療12個月生長速度降低，骨齡無明顯增加，BA/CA比值下降。當骨齡＞12－13歲時可發生脫逸現象，療效較差。⑤停藥后3個月LH、FSH、E2開始上升；1年內乳房恢復發育達71%；3年內乳房全部恢復發育。停藥1年內月經初潮達44%；3年內達93.5%。
(4) 副作用：由于體內雌激素水平明顯下降，可使增厚的子宮內膜發生突破性出血。陰道出血的量及持續時間取決于子宮內膜增厚的程度，一般出血量不多，短期內可停止。治療過程中可出現少許陰道分泌物；第1次注射后感覺注射部位有脹滿感，2-3天后消失。很少過敏反應及腹痛、注射部位皮膚紅腫、硬結等現象。近年國外有長期應用后患兒發生多囊卵巢綜合征的報道。對成年后遠期生殖功能等的影響尚缺乏大量循證醫學報告。
(5) 聯合應用r-hGH治療：觀察發現，單獨應用GnRHa治療ICPP時，大約有20％～30％患兒最終身高的改善仍不理想。一般認為當GV＜
加用rhGH的適應征：① 基礎身高較低的ICPP患兒 (<10～25百分位)；② GV<
rhGH需應用藥理劑量0.15-0.2IU/kg.d。一作者報告：12例ICPP女孩常規應用GnRHa 2年后，GV為3.0±
2.達那唑（Danazol）：
(1) 機理：達那唑系睪酮衍生物，由17α乙炔睪酮衍化而來，為一種弱雄激素，間有蛋白同化作用和抗孕激素作用。能抑制垂體促性腺激素的合成和釋放，并直接抑制性甾體激素合成，可用于女孩性早熟的治療。能使身高增長速度加快，呈現身高齡對骨齡的快速追趕。
(2) 劑量：10mg/kg.d，睡前頓服，最大量400mg/d。服藥10-14天減量至6-8mg/kg.d。同時服用安體舒通1mg/kg.d，以減輕達那唑的雄激素副作用。
(3) 副作用：可有體重增加、水腫、多毛、頭痛等副作用。肝腎功能不全，癲癇患者慎用。考慮其雄激素潛在的遠期影響，療程以6－12個月為宜。
3.安宮黃體酮（MPA，甲羥孕酮，Provera）：10-30mg/d.
但本藥既不能充分抑制促性腺激素的分泌，也不能阻止骨骼的快速成熟，因而也不能改善最終身高。長期應用對肝功能有損害，目前已漸棄用。短療程（1～2個月）可用于家長過于擔憂的PT患者，乳房退縮后即停用。
4.環丙孕酮（Cyproterone Acetate）：
(1) 機理：是一種17-羥孕酮類衍生物，能抑制垂體促性腺激素的分泌，與靶細胞雄激素受體結合，因而具有很強的抗雄激素作用，使睪酮水平降低，可抑制特發性性早熟。如在骨齡11歲以前開始治療，有抑制骨骼成熟加速的作用。
(2) 劑量：70-100mg/M2.d，分2次口服。
(3) 副作用：長期應用有發生繼發性腎上腺皮質功能衰竭的可能，與抑制ACTH的分泌，血漿皮質醇水平降低有關，在應激情況下需注意補充皮質激素。目前已不推薦用于ICPP的治療。
5.近年來在研究提示，應用芳香化酶抑制劑，如來曲唑等可有效抑制男孩性早熟（女孩不適用，可致男性化），但目前還處于科研階段，缺乏兒童、青少年長期安全性觀察數據。尚不適合臨床使用。
