原創 2016-07-19 劉成海 國際肝病
劉成海 朱春霧 孫 鑫
上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病研究所
編者按：
“2016中美藥物性肝損傷國際論壇暨第三屆全國藥物性肝損傷學術會議” 期間，上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病研究所劉成海教授發表了題為“中草藥導致的藥物性肝損害”的主題研究，從中草藥對藥物性肝損害的影響、中草藥導致肝損害的主要原因，以及中草藥相關肝損害的診斷與評估三方面展開闡述，另外也介紹了中草藥肝損害研究與管理的三大進展，同時提示大家不能忽略中草藥在肝損傷治療中的作用。本刊特別邀請劉教授就此話題撰稿，內容如下。
中草藥是中醫藥的重要組成部分，歷史悠久，應用廣泛。其應用形式多樣，組成上既有個體化的辨證處方方劑，也有組成固定的中成藥產品，藥用部位除了中藥飲片，還有中藥提取物或活性成分等；劑型上包括湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊、貼劑、丸劑、注射劑等；臨床應用中，除了單獨使用中草藥，中藥與西藥聯合應用的現象也十分普遍。
中醫很早就認識到中草藥的毒性。首部本草典籍——東漢《神農本草經》中記載了365種藥物，其中1/3為有毒藥物，不可多服久服。在2015年版《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）中，明確記載83種有毒中藥，其中有70味草藥。中醫學認為毒乃藥物偏性，以偏糾偏是其基本治療思路，所謂有病病受之，無病人受之，“有故無殞，亦無殞也”（《素問·六元正紀大論》）。這種思想傳承至今，并不斷得到發揚。例如砒霜雖為劇毒藥物，但也可以化毒為藥，有效治療急性早幼粒細胞白血病。當然，偏性或毒性藥物應用應嚴格遵循法度，否則可導致黃疸、積聚等肝損害病情出現，甚至危及生命，如《金匱要略》言：“一逆尚引日，再逆促命期”。
一、中草藥對藥物性肝損害的影響
中草藥相關肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）的發病率尚不清楚，原因在于缺乏基于人口學的調查，以及明確服用人群及其藥物等存在困難，目前多是了解中草藥占所有藥物引起肝損害的構成比。2013年冰島一項基于人口學的藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）流行病學報道堪為典范，其DILI發病率為19.1/10萬，草藥及膳食補充劑（HDS）導致的肝損傷占16%，然而中草藥導致肝損害的真正影響因素及發病率尚不清楚。
一項多中心的臨床調查收集全國16家醫院2000～2005年因急性藥物性肝損傷的住院患者1204例，均采用Roussel Uclaf 因果關系評估法（RUCAM）進行評分，相關肝損藥物包括抗結核藥物、中成藥或草藥、抗生素類、抗甲狀腺藥物、抗腫瘤藥物等，其中HILI占21.5%，以肝細胞型（74%）為主。北京302醫院一項回顧性分析顯示，2009年1月～2014年1月期間DILI患者1985例，其中863例（占43%）行肝活組織檢查，HILI占28%，肝細胞型占88%，常見肝損害中草藥有何首烏、補骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等。筆者團隊收集曙光醫院2012年1月～2016年1月期間DILI住院患者129例，均以RUCAM評分并部分肝活組織檢查，結果HILI占28%，以肝細胞型為主，占83%。導致肝損傷的中草藥主要有何首烏、雷公藤、黃藥子等。郭紅等文獻薈萃分析顯示HILI 占18.6%，常見中草藥包括消核片、雷公藤、何首烏、天花粉和壯骨關節丸等。美國DILI協作網絡10年共登記了1219例病例，845例診斷為DILI，HDS占15%，且有逐年增高的趨勢。DILI以肝細胞損傷型為主，相關HDS包括有麻黃、艾葉、銀杏葉、何首烏、蘆薈、姜黃、貓爪草、波爾多茶、壯骨關節丸、乳腺通膠囊以及青蒿素等。
二、中草藥導致肝損害的主要原因
中草藥導致肝損害的原因復雜，大致如下。
（一）藥學原因
其一是內在因素。中草藥本身含有毒性物質，所致肝毒性具有劑量依賴性、可重復性、可預測性的特點。目前許多有毒中草藥的毒性物質、毒性劑量、作用機制等已研究清楚。如雷公藤中含有的雷公藤甲素，歐洲千里光中含有的吡咯里西啶類生物堿（PAs）等。PAs可導致肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD），目前已在6000多種植物中發現，其中有些被作為中草藥或茶類應用，所有含有PAs的草藥均被WHO和WTO嚴格管理。研究表明PAs經肝臟代謝形成吡咯，與組織中的親核性的DNA、RNA、蛋白質、酶等結合，還可與還原型谷胱甘肽等形成加合物，導致細胞凋亡或死亡。
其二是外部因素，包括藥品誤混、摻假、污染等。炮制等制備工藝也是重要影響因素，如制何首烏傳統方法需“九蒸九曬”與水提工藝，二苯乙烯苷含量較低，很少引起肝損傷；如果改用醇提工藝等，可導致二苯乙烯苷含量增加，從而增加肝損傷。
（二）患者機體因素
特異質體質是藥物性肝損傷的重要原因，對于HILI也是一樣，但其機制復雜，難以預測。此外，個體之間存在的遺傳差異、體質差異，是否患有肝病或其他基礎性疾病等，也是影響HILI發生或加重的重要原因。
（三）臨床前評價缺陷
人與動物存在種屬差異，動物對藥物的反應與人有所不同；進行動物實驗時的藥物劑量可能未達到出現毒性的劑量；檢測時相過長，也可導致遺漏早期的動態變化；動物質量參差不齊，自發性病變也可能掩蓋藥物的不良作用。
（四）臨床使用不當
臨床應用時如果超長療程、超大劑量使用，中藥與西藥（化藥/生物藥）或中成藥與湯劑聯用以及方證不對應等，均會增加中草藥肝損害的風險。《傷寒論》中提到“辨病脈證并治”、“有是證用是方”類似現代醫學的精準醫療，即是強調中藥應用要辨證施治、方證相對。
三、如何診斷與評估中草藥肝損害
HILI是DILI的一種（類），因此需先根據國際國內指南意見，判斷有無DILI肝損害、什么類型及其程度。例如，根據Hy's法則（ALT>3×ULN、TBil>2×ULN），排除其他病因，可判斷肝損傷的存在。根據酶學變化特點，將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，肝血管損傷型（SOS / VOD等）較少見。根據肝功能情況將DILI嚴重程度可以分為0～5級。并采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果進行評估: ＞8分極可能；6～8很可能；3～5分可能；1～2分不太可能；≤0分可排除。
如果患者有疑似中草藥用藥史，則做出HILI的疑似診斷。在此基礎如排除西藥影響，則可做出臨床診斷；而如進一步檢測出中草藥肝損害的體內特異性標志物，則可做出確定診斷。HILI診斷流程見圖1。
肖小河等分別采用DILI指南和HILI指南對1601例藥物性肝損傷患者進行診斷，發現采用DILI指南時，HILI占DILI的24%，而采用HILI指南時為10%，結果差異明顯，可能由于缺乏中藥溯源、中西藥聯用等因素影響。
圖1. HILI診斷流程圖
四、中草藥肝損害研究與管理的三大進展
近一年來，對于中草藥肝損害的研究和管理有三大進展。其一，2015新版《中國藥典》進一步強化中藥安全性管理，新增《中藥有害殘留物限量制定指導原則》、《色素檢測指導原則》、《中藥中鋁、鉻、鐵、鋇元素測定指導原則》及《中藥中真菌毒素測定指導原則》4項中藥安全性指導原則；新增有害物質檢測品種30個（原有28個），包括二氧化硫殘留量、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素等的檢測要求。其二，國家食品藥品監督管理總局2015版中藥新藥臨床研究一般原則進一步明晰中藥肝臟安全性評價方法，如要求至少同時檢測ALT、AST、TBil、ALP、GGT；注意肝功能檢測的時間點（2～4周）等。其三，2016年中華醫學會發布了我國第一個關于中草藥肝損害的診療指南——《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》。
五、中草藥可導致肝損傷，同時也能治療肝損傷
需要指出的是：千百萬年來，人類與植物在沖突中共同進化。中草藥既含有生物堿類、毒蛋白類等，通過引起CYP450代謝異常、線粒體損傷、免疫反應等導致肝損傷，同時又含有豐富的多酚酸鹽、黃酮類、多糖類，可通過調節CYP450、抗氧化應激損傷、免疫調控等治療肝損傷。因此中草藥可以導致肝損傷，同時也能治療肝損傷，我們要辯證認識、合理對待中草藥毒性：避減其毒防肝損，善用其效治疾病。
六、小結
綜上所述，目前HILI占DILI的構成比報道差異很大，多在20%～30%，具有多種臨床分型與病理特征，但以肝細胞損傷型多見。中草藥致肝毒性原因復雜，受藥學因素、機體因素、臨床前評價缺陷、臨床不合理應用等多種因素影響。HILI的臨床診斷需要在DILI診斷的基礎上，排除西藥的影響，同時要對中草藥進行溯源。我們需要重視中草藥的肝毒性，積極診斷與有效防治，進一步開展客觀規范、證據鏈翔實的臨床研究；開展中西藥物聯合應用的肝毒性等風險評價；建立具有中醫藥內涵特征、適合現代醫學評價的中草藥肝損害預警系統等。
專家簡介
劉成海，教授、博士生導師，現任上海中醫藥大學肝病研究所所長、上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝硬化科主任、上海市中醫臨床重點實驗室主任。
主要從事中西醫結合防治肝病的臨床與科研工作，承擔國家重大科技專項、支撐計劃、國際合作計劃、國家自然科學基金等課題二十余項，獲國家與上海市等科技進步獎十六余項。發表論文二百余篇，其中SCI 論文四十余篇，編寫教材及專著12本。獲國務院政府特殊津貼專家、教育部新世紀優秀人才、上海領軍人才等榮譽稱號。主要學術任職包括國務院學位委員會中西醫結合學科評議組成員、中國中西醫結合學會消化疾病專業委員會第3～4屆副主任委員、上海中西醫結合學會器官纖維化學會主任委員、上海市醫學會肝病學分會副主任委員等。
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（來源：《國際肝病》編輯部）
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