作者： flamingoz 近日，網上有幾則消息稱：信達生物（以下簡稱“信達”）的pd-1單抗被勸退，這個被寄予厚望的神藥不得不撤回上市申請。 來源：網絡 在如此波動的市況下，市場對于壞消息特別敏感，因此我抱著沒期望的心態都馬上聯系信達生物問過究竟，而結果也如預期，公司的回應只是目前上市狀態仍未明確，以官方消息為準。 即使被駁回，也是申請材料上的問題，補充完也會馬上提交，對于這些小道消息，可信度還有待商榷。 3月26日，藥監局已發件，但不確定申請是否通過。 來源：醫藥魔方；信達pd-1申請查詢 然而值得一提的是，今年3月15日，另一個研究pd-1靶點但適應癥為黑色素瘤的君實生物（以下簡稱“君實”）也提交了上市申請。 經查閱，該藥的臨床2015年才開始，不夠兩年就能嘗試上市，看來中國藥企pd-1單抗藥的研發速度確實驚人。 空穴來風未必無因，如果信達單抗真的被勸退，我認為跟研發速度太倉促有關。 來源：醫藥魔方；君實pd-1申請查詢 一、熱門的pd-1 先說說這個pd-1單抗，pd-1全名programmed death 1。 pd-1是一個表達在細胞表面的一種免疫抑制跨膜蛋白，可以通過它為靶點來進行免疫調節，進而治療腫瘤。 pd-1單抗就是以pd-1為靶點的單克隆抗體，是一種生物藥，該藥適應癥眾多。 來源：網絡；pd-1作用示意圖 而信達的適應癥為霍奇金淋巴瘤，是常見的腫瘤之一。 同樣，適應癥為霍奇金淋巴瘤的還有百濟神州（$(BGNE)$.US，以下簡稱“百濟”）、恒瑞醫藥（$(600276)$.SH，以下簡稱“恒瑞”）。 而之前在這個適應癥的研發上，百濟臨床階段前的進度較為領先，包括申請臨床的時間，百濟也早了半年，至于信達為何這么快上市，我們不得而知。 ◆ pd-1研發為何加速如此之快？ 在國外，一個創新藥光是臨床就要花個幾年時間，而一個原研藥更是要以10年為開發周期。 信達的這款pd-1新藥，申報臨床的時間是2016年，而2017年的12月就提交了上市申報。 我們不禁要問了，這款藥進度這么快，他的生物等效性達標嗎？毒副作用排除完了嗎？雖然這個藥是有迫切需求，但臨床速度真的合理嗎？ 藥物的安全性及藥效都要足夠的臨床檢驗進行驗證，而我們的生物類似藥大多都是1類或2類的me-too型（具有活性高或活性類似等特點的新藥）創新藥，并非完全的仿制藥，與原研藥品并非完全相同，仍然存在一定的問題。 與化學藥（以下簡稱“化藥”）的仿制不同的是，生物藥的仿制難得多，化藥可能仿制成本在幾百萬到幾千萬不等，而生物藥仿制基本與重新開發類似，成本都在幾千萬到幾億左右。 它需要重新進行生物體合成，而且工藝復雜。 如果一個化學仿制藥一兩年就可以完成可以理解，但一個需要復雜工藝的產品居然也這么快，即使是按頭對頭研究（Head to Head）來做，那也不能完全讓人放心。 這也可以解釋為什么有人覺得信達的藥太快了，藥監局可能駁回上市申請。 ◆ pd-1競爭激烈 信達和君實都這么著急進行NDA（新藥生產上市申請）的原因就是pd-1市場競爭激烈，所以各大公司都想首發上市，搶占先機。 pd-1是進行me-too類新藥開發的一個好靶點，它的原研藥的適應癥范圍非常廣，且全球銷量很高，銷售放量極快。 對于國產藥企而言，用pd-1靶點來平衡仿制藥和創新藥的優點，研發me-too產品，具有較高性價比，對專利保護有一定的規避。 市場預估2025年市場總空間高達130億元人民幣，大家都想分一杯羹，在研的公司多如牛毛。 從臨床一期及以后進度看，pd-1在研公司總共已經有10家了，更不用說還有10來家公司剛申報臨床。 在3月28日，復宏漢霖的pd-1臨床申請也通過了，可以說，國產pd-1的競爭還是挺激烈的。 我國各藥企研發pd-1單抗進度： 來源：新浪醫藥 下圖可見，目前pd-1的原研藥們的適應癥非常廣，相對于國內的藥企而言，想達到目前原研藥的市場份額，不單要開拓這么多適應癥，且還要直面同行以及其他藥物的競爭，難度是有點大啊。 目前，世界已經上市的pd-1單抗明細： 來源：西南證券 廠商競爭激烈導致價格下降，對患者而言確實有好處，但各大藥企為了搶首發，進度大幅加快，這種行為是否真的合適呢？ 二、創新藥之熱 我們再來看看幾個熱門靶點：目前就世界前十大藥物中，有八個都是生物藥，而生物類似物代表著未來創新藥的研發方向。 世界的十大暢銷藥如下： 其中中國在研的重磅藥：貝伐珠單抗，曲妥珠，利妥昔，阿達木，英夫利昔，依那西普的生物類似物項目累計超過90個。 世界第一大藥 — 阿達木單抗類似藥有20家公司在研，即使一半研發上市，市場競爭也是異常激烈的，對藥企自身利益出發，搶到首研，首仿是最好的。 對于藥監局，面對這么多在研的藥品，必定會提升對這些藥品的要求，讓藥企把臨床試驗的數據做實，這才能平衡醫藥創新性與安全性。 那么，對于這些藥企而言，可以預見的是注定有些藥企的研發要失敗，只有部分企業的產品能走到最后。 目前，各大生物類似藥競爭與市場空間示意圖： 來源：西南證券 因此，對于藥企而言，跑得快不一定贏，不摔跟頭才算成功，這是判斷藥企創新藥投資價值的一個準繩。 即使在臨床三期或者NDA階段，被藥監局攔下的例子也不少，把藥物的效果，等效性等在臨床上充分驗證，穩扎穩打才是合理做法。 對醫藥創新公司，我們對他們的管線進行定價的時候，就必須對他們的成功概率做好估算。 如果他的靶點研究大多競爭激烈，市場小，適應癥開發難，那么這些公司的在研藥品現金流折現的期望非常小。 而且，那些管線一大堆在研藥，但每個項目進度都局限在臨床前研究或者臨床申請階段，那么這些管線實際上也不會給很高的期望。 因此，我們更欣賞那些專研幾個靶點，且在這個靶點上適應癥準備充足，認真做臨床，研發實力過硬的公司。 或者那些在熱門靶點上憑借技術優勢，在進度上遠遠甩開競爭對手的企業。 正如研發pd-1的信達、君實、百濟、恒瑞，后來者在pd-1市場上與這幾家的差距明顯，若非有藥效或者適應癥上的重大技術突破，都難以在pd-1市場超越前者，后來者搶到的市場也少得可憐，臨床失敗的風險也很高。 下圖為恒瑞pd-1研發進度，十分全面： 來源：西南證券 三、中國藥企要做必要性的創新 從2015年開始，國家大力支持藥企研發創新藥，促進從仿制到創新的轉型，很多藥企也紛紛擴大了自己的研究管線，以行動支持政策。 而我們看到的是，從2015年到現在，投入潛力最大的生物藥創新的公司非常多，有些甚至不是研發出身的醫藥流通的企業也開始了創新藥研發。 雖然大家的研發都是為了創新，治療不治之癥，這個初衷完全是好的，但很多公司的管線鋪設是欠考慮的。 很多藥企光顧跟隨政策創新，卻忽略了自己研發、臨床、銷售能力的種種缺陷，投入到臨床期后幾年沒有進展，就又石沉大海。 更重要的是這些研發的靶點也有不少同行研究，研究的適應癥也并不是新的創造，這樣的創新實際上還是奔著著搶占未來的創新紅利去的，對于創新的必要性與可行性考慮得太少了。 這也催化了一大批初創型的醫藥研究企業。 對于這些原本沒有太多業務現金流支撐的公司，一旦研發失敗其后果還是由大多數投資人承擔。 即使成功了，后面的銷售推廣還面臨種種問題。 我們現在叫得上名的信達，君實，是因為他們研究出來了。 而因為卡在某一個研究進度上而失敗的初創型醫藥公司，實在是太多太多，只不過是我們不知道罷了。 因此，對于創新藥投資，我仍然想說藥企本身要做有必要的創新，創新也有跟風。 去開拓一個新適應癥、去試新靶點才是對病人的福祉，開發成功了原研藥、形成專利保護，那個利潤也是非常高的。 對于那些跟風型創新，我們最好不要對他的管線價值給太大的期望。 創新藥投資往往是一個勝率較低的風險投資，勝者寥寥，長期投資者還是偏好那些穩扎穩打，風控，銷售穩定的醫藥公司。 研發是未來，是亮點，但并非全部。 像那些將全部希望都寄托在研發上的公司，一旦失敗投資將血本無歸。 連醫藥公司的研發團隊的博士們都控制不了藥品研發是否一定成功，我們這點醫學知識就更判斷不了了。 大家來看看最近在深圳金融圈子比較火的Cart概念美股$(SRNE)$，先不說前幾天有沽空報告指出公司是老千股這事兒。 在沽空報告公布前，公司股價已如過山車般起落，有好消息時股價就見頂。 作為普通投資者，根本難分這走勢真的是和公司業務有關，還是被莊家操縱。 來源：wind 所以長期來看，我們更看好如恒瑞，復星醫藥（$(02196)$.HK）這種全面的大型醫藥企業。 廣闊的管線以及穩定的現金，研發風險早已在公司內部分散化，只要這些公司不犯原則上的錯誤，仍會隨著醫藥行業的發展而穩健增長，發揮強者恒強效應。
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