來源 TMR Publishing Group
研究亮點
傳統醫學通過調節免疫抑制腫瘤微環境發揮抗腫瘤作用，本文對2020年傳統醫學在免疫調節作用方面的主要研究進展進行了綜述，發現：到2020年，更多的研究論文聚焦于調節腫瘤相關巨噬細胞和免疫檢查點的活性成分和配方。
研究背景
腫瘤負擔仍然是威脅全球人類生命的全球性健康問題。在過去的幾年中，免疫檢查點抑制劑的發展代表了腫瘤治療領域最成功的方法之一。調節腫瘤免疫微環境或增強機體免疫力的藥物為腫瘤的治療提供了新的前景。因此，越來越多的科學家將研究重點轉向探索抗腫瘤傳統藥物或天然產物的免疫調節作用。
本文就2020年傳統醫學在腫瘤免疫調節方面的研究進展作一綜述。
圖1 2020年全球最新癌癥發病率(A)和死亡率(B)。數據來自國際癌癥研究機構
圖2 腫瘤微環境中細胞亞群及免疫細胞與腫瘤細胞的相互作用
圖3中醫藥或天然產物在腫瘤免疫調節領域的發表比例(A)和合作關系(B)
圖4傳統醫學領域腫瘤免疫調節的國家分布（A）和期刊（B）分析
圖5用于鑒定的關鍵詞傳統醫學領域關于腫瘤免疫調節的研究研究
自然殺傷細胞（NKs）
自然殺傷細胞，又稱NK細胞，屬于大顆粒淋巴細胞，來源于骨髓，占循環淋巴細胞的5%-15%，根據特異性細胞表面受體CD56和CD16表達的豐度分為兩組。激活后，NKs可以通過釋放細胞毒顆粒和穿孔素，快速殺傷靶細胞，包括腫瘤細胞，而不需要抗原呈遞，從而產生促炎細胞因子(主要是干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))，并通過Fas-ligand/Fas或tnf相關的誘導凋亡的配體受體觸發靶細胞凋亡。較高的腫瘤浸潤性NKs是乳腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、胃癌和鱗狀細胞肺癌預后良好的指標。
2020年，關于傳統醫學中NKs監管的研究相對較少。Xu等人利用含有2880種純化合物的天然產物庫，篩選能夠促進NK細胞介導殺傷腫瘤細胞的活性成分。作者發現：20-脫氧ingenol 3-angelate及其類似物ingenol 3-angelate可以增強NK細胞介導的非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的細胞毒性。另一項研究表明：著名食用菌石斑菇水提物對4T1小鼠乳腺癌模型具有免疫調節作用，其作用機制是提高小鼠血清白細胞介素(IL)-2、IL-6、TNF-α水平等。
樹突狀細胞
樹突狀細胞被稱為最強大的專業抗原呈遞細胞(APCs)，它們通過吸收、處理和呈遞不同類型的抗原(包括腫瘤抗原)來啟動所有適應性免疫應答，以激活初發CD4+和CD8+ T細胞。與其他專業apc和其他DC亞群相比，常規樹突狀細胞(cDCs)尤其擅長激活腫瘤中的T細胞。此外，1型cdc可以優先將主要組織相容性復合體I類(MHC-I)上的腫瘤相關抗原傳遞并交叉呈現給CD8+ T細胞，而2型cdc則優先將MHC-II上的抗原傳遞給CD4+ T細胞。然而，與經典的遞呈途徑明顯不同的是，交叉遞呈是將腫瘤相關抗原遞呈到MHC-I復合物上，從而啟動抗原特異性抗腫瘤CD8+ t細胞反應的唯一有效途徑。在腫瘤微環境中，不同成熟階段的樹突狀細胞亞群在抑制或促進腫瘤進展方面具有不同的功能。腫瘤細胞可以通過阻礙樹突狀細胞的成熟或誘導樹突狀細胞成為免疫抑制/耐受性細胞來抑制其活性，從而促進腫瘤的生長。
姜黃素(Curcuma longa L.)是一種著名的黃酮類化合物，在腫瘤生物學領域一直是一個非常突出的課題。姜黃素在腫瘤和免疫細胞中通過靶向激活信號傳感器和轉錄激活因子3 (STAT3)恢復DCs對T細胞的刺激活性，從而增強腫瘤抗原特異性T細胞的誘導。此外，姜黃素與PD-1/PD-L1檢查點抑制劑聯合作用對小鼠腫瘤模型具有協同抗腫瘤活性。柚皮素是另一種來源于植物的類黃酮，主要存在于葡萄柚中。Wang等觀察到柚皮素可顯著增強小鼠結腸腺癌模型中樹突狀細胞抗原的交叉呈遞，符合細胞漿途徑。此外，作者發現柚皮素能誘導CD103+ DCs(1型cDCs)更大程度的浸潤到腫瘤區域，同時促進CD8+T細胞的激活。苦參堿是從苦參中分離得到的一種生物堿。苦參堿除了上調IL-12、IL-6、TNF-α水平外，還通過調節toll樣受體信號通路上調DCs中MHC-II、CD54、CD80、CD86的表達等。
T淋巴細胞
T淋巴細胞，特別是抗原特異性ctl，是觸發免疫系統攻擊腫瘤細胞的主要潛在力量。CD8+ ctl是抗腫瘤免疫的關鍵類群，ctl在靶細胞上被抗原t細胞受體識別后攻擊腫瘤細胞。因此，它們能夠通過fas-配體直接誘導腫瘤細胞死亡，并通過分泌IFN-γ抑制腫瘤增殖。
CD4+T輔助細胞是抗腫瘤免疫的重要組成部分。在樹突狀細胞衍生的1型干擾素和IL-12的激活下，它們產生了一些促炎(Th1)細胞因子，促進CTL增殖和隨后的抗腫瘤免疫。Th1細胞因子如IFN-γ、IL-2、IL-1α和IL-1β的過表達與預后良好的相關。th2型CD4+細胞在腫瘤內骨髓細胞來源的IL-10的激活下產生，并發揮明顯的ctl抑制功能。此外，在腫瘤微環境內持續抗原和炎癥的環境下，ctl將進入衰竭狀態。t細胞衰竭的特點是增殖和細胞毒性受損，刺激后促炎反應被抑制，細胞因子產生減少。此外，腫瘤細胞分泌外泌體誘導T淋巴細胞凋亡，最終導致免疫抑制。生姜醇提物與光甘草醇提物聯合治療小鼠腫瘤模型的CTL/Treg比值顯著升高等。
調節性T細胞
CD4+CD25+Foxp3+ treg是一種抑制免疫應答的T淋巴細胞，它是幾種類型癌癥中腫瘤逃逸的主要機制。treg通過TAMs分泌的CCL17/CCL22在腫瘤內被招募，它們在免疫抑制腫瘤微環境的建立和維持中發揮重要作用，同時在抗腫瘤免疫抑制中發揮重要作用。Tregs通過下調DCs上CD80和CD86的表達來削弱抗原呈遞。此外，它們不僅可以產生抑制性細胞因子如轉化生長因子β (TGF-β)和IL-10，還可以通過抑制IL-2的作用，直接抑制ctl的細胞毒能力。Tregs也可以通過顆粒酶依賴的細胞溶解直接裂解APCs，從而表達豐富的抑制性分子。植物源天然物質如多酚類化合物、多不飽和脂肪酸、蘑菇提取物、多糖等，通過靶向Tregs，下調Tregs抑制功能的表達，從而阻止Tregs在腫瘤微環境中的增強，抑制其活性，表現出明顯的免疫調節特性等。
髓源性抑制細胞（MDSCs）
TAMs和MDSCs是腫瘤微環境中主要的骨髓細胞群。MDSC在腫瘤組織中積累是腫瘤免疫抑制微環境的主要細胞亞型。MDSCs是不成熟的異質細胞，根據表面標記物和形態學特征可分為兩個主要亞群：單核細胞和粒細胞。最近的一項研究認為，MDSCs是天然抗腫瘤免疫和免疫治療的主要障礙之一。淫羊藿苷是從藥用植物淫羊藿中提取的一種異丙基黃酮醇苷，已被認為具有免疫調節活性。研究表明，淫羊藿苷可通過下調腫瘤中PD-L1的表達，增加腫瘤中CD4+/CD8+ T細胞的浸潤比例，降低MDSC豐度來顯著改善免疫抑制的腫瘤微環境。此外，多項研究證實了雙腎顆粒、健脾化瘀湯、逍遙散等多種中藥配方對MDSCs的免疫調節作用。Wei等發現SSG不僅可以降低骨髓細胞向MDSCs的分化，還可以通過抑制mTOR/S6K1/Myc信號通路降低CD11b + Ly6C + Ly6G +細胞的比例。在Lewis肺癌小鼠模型中，SSG可以抑制分化相關蛋白標記物的表達，同時減少骨髓、血液和肺中MDSCs和CD11b + Ly6C + Ly6G +細胞的部分。文獻表明：JHD可通過減弱MDSCs的免疫抑制能力，抑制皮下H22肝癌的生長，從而促進MDSC的分化，增加系統性抗腫瘤免疫應答。
腫瘤相關巨噬細胞
巨噬細胞可分為兩種不同的表型：M1(典型激活，促炎)和M2(選擇性激活，免疫抑制)。TAMs多為m2極化，約占炎癥細胞的50%，在腫瘤發展中發揮最關鍵的作用。暴露的細胞因子在很大程度上決定巨噬細胞向M1或M2表型極化。一般來說，巨噬細胞暴露于IL-12、TNF-α或IFN-γ時傾向于M1表型，而暴露于IL4、IL5、IL10、IL13或TGF-β1時傾向于M2表型。m2極化的TAMs通過分泌TGF-β抑制NKs的細胞毒性，通過表達高水平的PD-L1限制T細胞的抗腫瘤活性。更多的天然產物和中藥配方能夠增加m1-tam的極化，阻止M2-TAM的極化，抑制M2-TAM的增殖，并在腫瘤微環境中將M2-TAM轉化為m1-tam，從而抑制M2-TAM的功能。二氫青蒿素是利用現代技術從青蒿中提取的一種半合成衍生物。最近的一項研究表明，二氫青蒿素可以通過阻斷巨噬細胞中STAT3通路的激活來阻止M2巨噬細胞極化，從而抑制頭頸部鱗狀細胞癌的侵襲、遷移和血管生成。中藥莪術中提取的單體活性成分β-elemene(1-甲基-1-乙烯基-2,4-二異丙烯-環己烷)，不僅具有直接抗腫瘤作用，還能提高放化療的敏感性。此外，已經發現β-欖烯通過保護腫瘤免疫紊亂、抑制巨噬細胞浸潤和M2極化來調節腫瘤免疫微環境。雷公藤甲素從雷公藤中提取，經體內CT26細胞皮下實驗證明，雷公藤甲素具有調節結腸癌免疫微環境的能力。通過NF-κB和細胞外信號調節蛋白激酶1、2軸下調腫瘤源性CXCL12的表達水平，從而重構免疫微環境，發現雷公雷公內酯可降低TAMs的浸潤。
免疫抑制因子
腫瘤微環境中多種免疫抑制因子由腫瘤或免疫細胞分泌，以逃避宿主的免疫監視。然而，后者也可能促進免疫治療耐藥率的增加。主要的負調控因子有IL-6、IL-10、血管內皮生長因子、TGF-β。TGF-β和IL-10的抑制作用相對較強。此外，IL-6、VEGF和TGF-β已被證明通過抑制樹突狀細胞的成熟和分化負調控其功能。此外，IL-10和TGF-β與腫瘤微環境內的衰竭有關，從而導致ctl和Th1 CD4+ T細胞的激活降低。在伊朗是一種有價值的植物，傳統上用來治療癌癥相關的癥狀，炎癥，疼痛，和發燒。Tahereh Jamali揭示了橄欖精油(Oliveria decumbens，OEO)的活性成分，并探索了OEO在體內外的抗癌作用。研究結果表明，OEO的主要成分為百里香酚、香芹酚、對傘花烴和γ-松油烯。OEO不僅抑制腫瘤細胞活力，誘導細胞凋亡，還能降低體內IL-10、IL-6、TGF-β、IL-1β水平，增加體內IL-2、IFN-γ、TNF-α水平。因此，OEO可以調節Th1/Th2平衡。遠志是遠志科的一種草本植物，廣泛分布于亞洲。在傳統民間醫學中，遠志提取物和分離化合物通過抑制脂多糖刺激的骨髓源性樹突狀細胞中促炎細胞因子IL-12、p40、IL-6和TNF-α的產生，顯示出顯著的抗炎活性。
免疫檢查點
細胞毒性T細胞抗原4和PD-1是T細胞中表達的兩個主要的免疫檢查點分子。PD-L1在腫瘤細胞中表達，是免疫細胞中表達PD-1的功能配體，而PD-1/PD-L1通路是腫瘤誘導免疫抑制最關鍵的免疫檢查點通路。高表達PD-1/PD-L1可破壞宿主在腫瘤細胞中的抗腫瘤免疫，抑制PD-1/PD-L1可有效激活抗腫瘤免疫。多種天然產物通過調節免疫檢查點通路發揮抗腫瘤作用，主要是PD-1/PD-L1通路。人參總皂苷是人參的主要活性成分，具有增強免疫、調節內分泌、抗癌、抗氧化等作用。最近的研究證實，人參總皂苷可抑制PD-1/PD-L1的表達，而人參總皂苷與姜黃素合用可通過降低Foxp3+ Tregs的表達，協同抑制PD-L1和NF-κB蛋白的表達。隨后的實驗過程也證實了人參總皂苷的特性可以促進皮下肝癌小鼠模型的腫瘤生長抑制。人參二醇(Panaxadiol)是從人參根中提取的一種三萜皂苷元單體化合物，可顯著降低PD-L1蛋白和mRNA水平的表達，并呈劑量依賴性等。
結論與展望
研究結果表明，更多的草藥植物化學物質和配方來自傳統中藥，更多的論文發表在綜合性期刊。傳統中藥可綜合調節腫瘤免疫微環境，包括自然殺傷細胞、樹突狀細胞、CD4+/CD8+ t 淋巴細胞、調節性 t 細胞、髓系抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞、免疫抑制因子和免疫檢查點。2020年，更多的研究論文集中于調節腫瘤相關巨噬細胞和免疫檢查點的活性成分和配方。類黃酮等活性成分在2020年成為全球研究的熱點。某些天然產物也被發現，發揮協同抗腫瘤活性與免疫檢查點抑制劑，如姜黃素。然而，明顯缺乏高質量的實驗和臨床研究仍然是一個普遍和具有挑戰性的問題，阻礙了傳統醫學的進一步發展。
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引用格式
Yang X, Luan XY. Annual advances of traditional medicine on tumor immunity regulation in 2020. Tradit Med Res. 2021;6(3):29. doi: 10.12032/TMR20210313223.
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