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　　胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病的核心病理生理機制，多個組織器官參與血糖水平的升高，其中腎臟對血糖的調節作用近年來備受關注。腎臟既可消耗葡萄糖，也可通過糖異生產生葡萄糖，但腎臟對血糖最主要的調控作用是每日濾過和重吸收160 g葡萄糖。人體每日約有180 L血漿由腎臟濾過，腎臟可以重吸收所有的葡萄糖以幫助機體維持正常的血糖狀態。腎臟對葡萄糖的重吸收主要通過近曲小管上皮細胞的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）1、2完成，其中SGLT2負責80%～90%的葡萄糖在腎的重吸收，當血糖超過SGLT的最大重吸收能力時，即可出現糖尿。糖尿病患者SGLT2表達及活性上調，葡萄糖的重吸收增強，促使高血糖發生。抑制SGLT2活性，減少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖的排出可降低血糖水平，此機制為糖尿病治療提供了新的藥物靶點。目前，已有3種SGLT2抑制劑在國外批準上市，用于治療糖尿病；我國近期亦有望批準此類藥物。本文主要介紹SGLT2抑制劑近年的研發進展。

　　SGLT2是一種高效、低親和力的葡萄糖轉運載體，主要分布于近端腎小管曲部（近曲小管）。SGLTs利用基底細胞膜外側Na⁺-K⁺-ATP酶建立的Na⁺跨膜梯度將Na⁺與葡萄糖轉運至細胞中，葡萄糖通過另一側細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）易化擴散，被重新吸收入血液。糖尿病患者SGLT2的表達及活性上調，提高腎糖閾，不僅沒有使腎臟濾出過量的葡萄糖，反而維持高血糖狀態。

　　動物研究發現，根皮苷可抑制SGLTs活性、增加尿糖排泄、改善血糖控制水平，并且繼發改善胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，該發現是葡萄糖毒性概念提出的實驗基礎。但根皮苷特異性不高，抑制SGLT1和SGLT2的同時可產生嚴重的不良反應，因此不能用于臨床。科學家對根皮苷的結構基礎進行改造，從中篩查出特異性抑制SGLT2的抑制劑。

　　SGLT2抑制劑對SGLT2的選擇具有高度特異性。對Zucker糖尿病性肥胖（ZDF）大鼠的研究發現，使用SGLT2抑制劑降低腎糖閾，可明顯降低尿葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，并顯著降低空腹血糖水平。正常大鼠空腹血糖未觀察到改變，是因為正常大鼠代償性的肝糖輸出增加維持了正常血糖，相比之下，SGLT2抑制劑治療的ZDF大鼠的肝糖輸出則明顯降低。此外，SGLT2抑制劑還可使全身胰島素刺激的葡萄糖利用顯著增加，予以高脂飲食并使用SGLT2抑制劑治療的ZDF大鼠的胰島功能及胰島素敏感性也得到了改善。近期也有研究提示SGLT2抑制劑可能改善1型糖尿病大鼠胰島β細胞的再生，考慮與解除糖毒性后氧化應激減少有關。除了尿糖相關機制外，SGLT2抑制劑減少腎近端小管重吸收Na⁺，增加遠端小管Na⁺傳遞至致密斑，增加管球反饋，導致入球小動脈血管收縮，降低腎小球內部壓力，從而減少腎小球的高濾過。

　　人類基因變異的模型為長期使用SGLT2抑制劑的安全提供了依據。家族性腎性糖尿癥（FRG）是由于SGLT2基因突變所致，患者每日尿中排出多達100 g的葡萄糖，然而卻無任何癥狀，對長期壽命亦無影響，提示尿糖排出增加不會顯著改變正常機體的其他生理過程。

　　目前處于研發階段的SGLT2抑制劑種類較多，部分已被批準應用于臨床。達格列凈最先于2012年在歐洲獲得批準用于治療糖尿病，隨后坎格列凈、依帕列凈也先后獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準。其他SGLT2抑制劑，如伊格列凈、埃格列凈、魯格列凈以及我國研發的恒格列凈正處于臨床試驗階段。SGLT2抑制劑與其他口服降糖藥物形成的復方制劑也逐步進入臨床，如達格列凈和二甲雙胍、坎格列凈和二甲雙胍、伊帕列凈和利格列汀等，甚至可能出現二甲雙胍、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑加SGLT2抑制劑三藥聯合的復方制劑。

　　無論是新診斷的還是接受口服降糖藥物治療的，甚至是接受胰島素治療的2型糖尿病患者均對SGLT2抑制劑有良好反應，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平可降低0.5%～1.0%，伴空腹血糖及餐后血糖水平下降。

　　SGLT2抑制劑降低HbA1c效果不劣于二甲雙胍，且降低體重作用強于二甲雙胍。在一項隨訪2年的研究中，對于未用藥的糖尿病患者（基線HbA1c為9.0%），達格列凈與二甲雙胍緩釋片降低HbA1c的效果相當[（0.53%～1.45%）︰（0.44%～1.44%）]。達格列凈通過促進腎臟尿糖排泄而發揮降糖作用，因而不受胰島素抵抗和胰島β細胞功能減退的制約。151例早期（平均病程為1年，HbA1c為7.6%且未用藥）和58例晚期（平均病程為11年，HbA1c為8.4%，使用大劑量胰島素同時聯合使用二甲雙胍和1種噻唑烷二酮類藥物）的2型糖尿病患者，隨機接受12周10 mg或20 mg達格列凈治療，結果顯示兩類患者HbA1c水平降低效果相似[（0.5%～0.7%）︰（0.6%～0.8%）]。其他SGLT2抑制劑也具有類似的不依賴于胰島β細胞功能的降糖作用，降糖效果持久。僅靠飲食和運動控制血糖欠佳的2型糖尿病患者使用坎格列凈治療26周后，低劑量（100 mg/d）組患者HbA1c水平較基線下降0.77%，高劑量（300 mg/d）組下降1.03%，而安慰劑組則上升0.14%（P＜0.001），空腹血糖、餐后血糖水平及體重均明顯下降。2型糖尿病患者使用伊帕列凈25 mg/d治療12周，HbA1c水平下降0.63%，安慰劑組上升0.09%。研究顯示，SGLT2抑制劑的降糖療效可長期維持，尚未發現明顯的繼發失效現象。

　　SGLT2抑制劑獨特的作用機制提示其可以單獨或與其他任何一種或多種降糖藥物聯合使用。現有的臨床研究也顯示，SGLT2抑制劑無論是單藥治療還是與二甲雙胍、磺酰脲類促泌劑、噻唑烷二酮、胰島素等聯合使用，均能降低HbA1c水平。

　　單用二甲雙胍控制血糖不佳的患者加用達格列凈治療2年后，平均HbA1c水平下降0.3%，體重下降4.54 kg，腰圍減少5.0 cm，脂肪減少2.8 kg，且不增加低血糖的發生風險。

　　臨床研究顯示，坎格列凈100 mg/d或300 mg/d，初始聯合二甲雙胍2000 mg/d治療未用藥的2型糖尿病患者（基線平均HbA1c為8.8%），隨訪26周，聯合用藥降糖效果優于單獨二甲雙胍治療（HbA1c較基線變化值分別為：-1.77%，-1.78%，-1.30%），且耐受性良好。坎格列凈的不良事件（包括生殖系感染、滲透性利尿及血容量減少所致的不良事件）發生率較二甲雙胍高，但僅1.3%～3.0%的患者因不良事件退出研究。

　　磺酰脲類促泌劑和二甲雙胍聯合治療基礎上血糖控制仍欠佳的糖尿病患者（基線平均HbA1c為8.08%），加用達格列凈24周后，減除安慰劑效應，HbA1c下降幅度為0.69%，控制達標率較安慰劑組更高（31.8%︰11.1%）。

　　SGLT2抑制劑可降低體重。葡萄糖從尿液排泄相當于熱量的丟失，達格列凈每日可從尿液中額外排出60～80 g葡萄糖，相當于每日消耗1005～1339 J（240～320 cal）熱量。未經藥物治療的糖尿病患者使用達格列凈治療12周后，體重減輕2.5～3.4 kg，而二甲雙胍治療組患者體重平均減輕1.7 kg。對已使用胰島素治療的患者，達格列凈可降低體重4.3～4.5 kg，安慰劑組患者平均體重減輕1.9 kg。其他SGLT2抑制劑亦觀察到類似的減輕體重作用，伴隨著體重的下降，2型糖尿病患者生活質量提高。

　　此外，SGLT2抑制劑可降低血壓，考慮與其利尿作用相關。一項納入449例糖尿病患者的研究中，將患者隨機分為10 mg達格列凈組及安慰劑組，達格列凈組患者血壓下降了11.90 mmHg，而安慰劑組患者僅下降了7.62 mmHg（P＝0.0002）。對已使用β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑的患者，達格列凈降壓效果更為顯著。

　　SGLT2抑制劑對血脂的影響目前仍未明確，需要更多臨床數據的積累。一些研究發現，達格列凈治療后患者血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高，同時三酰甘油（TG）、尿酸水平下降。但也有研究顯示，SGLT2抑制劑與二甲雙胍和磺酰脲類促泌劑三藥聯用，總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和HDL-C水平升高，而低密度脂蛋白（LDL）/高密度脂蛋白（HDL）及TG水平未改變。

　　最近發布的EMPA-REG OUTCOME研究結果顯示，SGLT2抑制劑可以降低2型糖尿病患者心血管疾病的發生率。該研究中，7020例患者口服伊帕列凈10 mg、25 mg或安慰劑，隨訪3年，伊帕列凈組患者心力衰竭住院率或心血管疾病死亡率明顯降低[（265/4687，5.7%）︰（198/233，8.5%），RR：0.66，95%CI：0.55～0.79，P＜0.001），但未降低心肌梗死及心源性休克的發生率。SGLT2抑制劑降低心血管疾病死亡率的作用可能與利尿導致尿鈉排泄增多、血容量減少和血壓降低有關；既往有無心力衰竭事件的患者均能長期獲益。心臟及大血管的獲益為這類藥物未來的臨床應用提供了更廣闊的發展前景。

　　低血糖的發生風險是降糖藥物首先被關注的問題。迄今為止，未有SGLT2抑制劑單藥使用增加低血糖發生風險的報道。有研究將正在使用的磺酰脲類促泌劑改為達格列凈，并與二甲雙胍聯合，可獲類似降糖效果，而低血糖發生風險明顯降低。但SGLT2抑制劑與胰島素或磺酰脲類促泌劑聯合應用較SGLT2抑制劑單藥治療，低血糖發生風險升高。

　　泌尿生殖系感染率的增加是SGLT2抑制劑最常見的不良反應。坎格列凈100 mg、300 mg治療組與安慰劑組的泌尿系感染率分別為5.9%、4.3%和4.0%，生殖系感染率分別為4.2%、3.7%和0.6%。泌尿系感染主要為下尿路感染，多發生于用藥早期，標準抗生素治療有效，極少需要停藥。生殖系感染部分呈劑量依賴性，標準抗生素療法治療有效，亦極少需要停藥。綜合目前SGLT2抑制劑的臨床研究結果，提示使用SGLT2抑制劑治療的患者泌尿系感染風險高于或等同于安慰劑組，但生殖系感染率均高于安慰劑組。

　　研究顯示，達格列凈治療后患者的血尿素氮及血細胞比容輕微升高，血肌酐未見明顯改變，尿素氮/肌酐的改變無劑量依賴性。對于中度腎功能損害[估算腎小球濾過率≥30 ml/（min·1.73m²）且＜50 ml/（min·1.73m²）]的患者，與安慰劑組相比，坎格列凈組患者的血清肌酐和尿素氮增多，尿白蛋白/肌酐中位數下降。SGLT2抑制劑依賴于正常的腎功能發揮作用，對于中、重度腎損害患者，其治療無效。腎功能減退是糖尿病的常見并發癥，需要在SGLT2抑制劑治療前或治療期間監測患者腎功能，若治療期間出現腎功能進行性惡化，可能導致治療失敗。

　　小樣本研究提及使用SGLT2抑制劑會導致乳腺癌和膀胱癌的發生風險增加，但差異均無顯著性，人乳腺及膀胱組織中亦未發現SGLT2存在；EMPA-REG OUTCOME研究亦未顯示SGLT2抑制劑組患者腫瘤檢出率升高。目前，仍無法明確SGLT2抑制劑與腫瘤是否存在因果關系，仍需更長時間、更大規模的臨床研究進一步探討。研究顯示少數患者出現肝功能損害（谷草轉氨酶或谷丙轉氨酶水平超過正常值上限的3倍，總膽紅素水平超過正常值上限的2倍），但也有患者使用SGLT2抑制劑后轉氨酶水平降低。因此，臨床應用SGLT2抑制劑治療期間應注意觀察轉氨酶水平的變化。此外，電解質（血鈉、鈣、磷及鉀）水平未見相關臨床改變。

　　SGLT2抑制劑具有良好的降糖作用，其增加尿糖排泄、降低血糖水平的獨特機制使之可以單獨使用，也可與其他降糖藥物聯合使用；SGLT2抑制劑單藥使用幾乎沒有低血糖風險；降低血糖同時可加強利尿、減輕體重、降低血壓，甚至可降低2型糖尿病患者的心血管疾病死亡率。上述突出特點決定了SGLT2抑制劑可用于糖尿病病程的始終，且將在臨床上廣泛應用，成為管理糖尿病的有利武器。