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從循證證據看我國2型糖尿病患者的餐后血糖管理

Melchionda等^[7]研究顯示，與肝臟胰島素抵抗為主引發空腹血糖升高不同，餐后血糖升高主要由于外周組織對胰島素敏感性降低，糖負荷后胰島素第一時相消失而基礎胰島素分泌尚保持正常。在糖尿病早期，胰島素分泌的特點除第一時相缺失還包括第二時相的延遲，血糖譜表現為餐后高血糖及下一餐前低血糖^[8]，即進餐引發的血糖波動。因此廣義的餐后血糖管理應為餐后血糖波動的管理，即在關注餐后高血糖同時應同時關注下一餐前低血糖。

我國2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主，但漏診率高，控制率低下。

2007—2008年全國流行病學調查數據顯示，我國2型糖尿病患者中餐后血糖升高比例占80%，其中單純餐后血糖升高比例為46.6%；糖尿病前期患者中單純餐后血糖升高患者的比例甚至高達70.7%^[2]。可見，若不采用餐后血糖診斷可漏診我國近50%的2型糖尿病患者。中國心臟調查還發現，我國約80%的冠心病患者漏診糖代謝異常^[9]。一項納入我國9 872例接受口服降糖藥治療的2型糖尿病患者的橫斷面研究顯示，我國2型糖尿病患者餐后血糖達標率僅為53.4%^[10]，這意味著在我國大部分2型糖尿病患者存在餐后血糖升高的情況下，餐后血糖達標率僅過半。

2014年IDF餐后血糖管理指南指出，餐后血糖對于反映總體血糖控制水平的HbA1c的相對貢獻率隨著HbA1c水平的降低而增高^[6]。早期Monnier等^[11]研究也發現，2型糖尿病患者在HbA1c<7.3%時，餐后血糖對HbA1c的貢獻達70%。Kang等^[12]研究也表明，當以6.1 mmo/L為基線值來評估餐后血糖和基線血糖對整體血糖的貢獻度，當HbA1c≤7.0%時，餐后血糖對整體血糖的貢獻度為77.23%。由此可見，HbA1c達標必須控制餐后高血糖，尤其對于以餐后血糖升高為主的中國2型糖尿病患者來說，重視餐后血糖控制是實現最佳血糖控制的關鍵。

1．對微血管疾病的影響：

餐后高血糖較空腹血糖、HbA1c、糖化白蛋白、1，5-脫水葡萄糖醇可更好地預測糖尿病視網膜病變^[13]。快速升高的餐后血糖造成血糖波動，導致血清血管內皮生長因子和血小板源性生長因子-BB水平增高，從而參與糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病等微血管病變的進展^[14,15]。

2．對大血管疾病的影響：

餐后及負荷后高血糖與心血管風險及結局之間具有相關性^[3,4]，且餐后血糖對于心血管事件的預測強于空腹血糖^[3]。歐洲糖尿病診斷標準聯合分析(DCODE)研究和亞洲糖尿病診斷標準聯合分析(DECODA)研究^[3,4]發現，與空腹血糖相比，餐后2 h血糖是CVD及全因死亡的預測因子。一項針對美國全國健康和營養檢查調查Ⅱ期(NHANES Ⅱ)數據進行分析的隊列研究隨訪16年后發現，單純餐后血糖升高的患者死亡風險增加60%，CVD風險增加40%^[16]。

此外，餐后血糖還與多項CVD的替代指標有關。2型糖尿病患者血糖峰值升高可能顯著增加頸動脈內膜中層厚度(IMT) ^[17]，控制餐后高血糖能顯著減輕IMT增厚，且獨立于HbA1c降低^[18]。不僅如此，餐后高血糖還可通過升高滲透壓增加血小板的反應性^[19]。降低餐后高血糖則可以有效改善心肌血流及其功能^[20]。

總之，餐后血糖是預測和影響大血管事件的獨立危險因素，且與多個CVD的替代指標密切相關。可見，積極地進行餐后血糖管理至關重要。

臨床常用的篩查餐后血糖的方法為口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。OGTT可分別使高血壓患者及冠心病患者的糖代謝異常診斷率提高35%^[21]和80%^[9]。我國2型糖尿病防治指南建議，已達到糖調節受損的人群應行OGTT檢查，以降低糖尿病的漏診率^[22]。我國人群可以采用中國人群餐后高血糖風險評分模型篩查餐后高血糖，整體風險評分的公式為：3×年齡(歲)/10－4×身高(cm)/10＋3×腰圍(cm)/10＋收縮壓(mmHg)/10＋脈搏(次/min)/10＋3×高血壓＋3×糖尿病家族史＋14×空腹血糖(mmol/L)＋2×TG/LDL-C。當該評分≥80分時，需要通過75 g OGTT進一步確診^[23]。

1．α-糖苷酶抑制劑(AGIs)：

AGIs主要通過對α-葡萄糖苷酶的競爭性抑制，延緩腸道對碳水化合物的吸收，從而降低餐后血糖。作為我國應用最為廣泛的AGIs，阿卡波糖已經過眾多臨床及循證醫學證據證明其具有良好的有效性、安全性以及降糖外獲益。阿卡波糖降低HbA1c達1.11%，與二甲雙胍療效相當，且降低餐后血糖療效顯著^[24]，還可改善餐后血糖波動^[25]，單獨使用一般不增加低血糖發生風險^[22]。此外，AGIs還具有降低體重、改善血脂譜^[24]、減輕炎癥反應、延緩頸動脈IMT增加等獲益^[26]。已有研究證實，阿卡波糖可有效降低糖耐量減低和2型糖尿病患者的心血管事件風險^[27,28]。目前正在進行中的阿卡波糖心血管評估試驗(Acarbose Cardiovascular Evaluation trial，ACE)^[29]將進一步為降低餐后高血糖對大血管的保護作用提供證據。

2．短效促胰島素分泌劑：

短效促胰島素分泌劑包括短效磺脲類及格列奈類，可快速而短效的刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加胰島素水平而降低血糖^[22]。短效磺脲類格列吡嗪和格列喹酮對于餐后高血糖具有一定的控制作用^[5]。目前已上市的格列奈類藥物包括那格列奈和瑞格列奈。那格列奈可降低HbA1c達0.5%～0.9%^[30]。另一項國人研究表明，那格列奈在降低餐后血糖的同時還可改善血脂譜^[31]。瑞格列奈也可有效降低HbA1c和餐后血糖^[32]。然而，關于那格列奈的大型2型糖尿病預防研究表明，那格列奈治療5年未能減少糖耐量減低患者的主要心血管復合事件風險^[33]。

3．二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑：

DPP-4抑制劑通過抑制降解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的DPP-4酶而起作用，從而刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌并抑制胰高糖素的釋放。包括我國2型糖尿病患者在內的臨床試驗顯示，DPP-4抑制劑可降低HbA1c 0.7%～0.9%^[22]。單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖風險，其對體重的作用為中性或增加^[22]。大型臨床研究表明，沙格列汀、阿格列汀和西格列汀的心血管事件風險與安慰劑相似^[34,35,36]，但沙格列汀治療后患者心力衰竭住院事件風險顯著增加^[34]。

4．GLP-1受體激動劑：

GLP-1受體激動劑通過增加體內GLP-1水平，刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時還可延緩胃排空和增加飽腹感，從而降低血糖。艾塞那肽和利拉魯肽是目前已經上市的GLP-1類似物^[5]。艾塞那肽降低HbA1c達0.8%，利拉魯肽療效與格列美脲相當^[22]。單獨使用GLP-1受體激動劑不明顯增加低血糖發生風險^[22]，還具有減輕體重^[22]及潛在的心血管獲益^[37]。近期公布的利西拉來(lixisenatide)在急性冠狀動脈綜合征中的評估試驗(ELIXA)證實，GLP-1受體激動劑利西拉來與安慰劑的主要心血管復合事件風險和全因死亡風險相似^[38]。

5．速效人胰島素/胰島素類似物及雙相(預混)人胰島素/胰島素類似物：

速效人胰島素通過增加餐后體內胰島素水平而降低餐后血糖，其類似物能更好地模擬正常的生理性胰島素分泌應答^[5]。小樣本量研究顯示，餐時胰島素類似物在有效改善血糖控制的同時可逆轉心臟灌注^[39]。雙相(預混)胰島素在2型糖尿病患者中除了能改善總體血糖控制以外也是降低餐后血糖的另一種選擇^[5]。

血糖監測是糖尿病管理的重要組成部分，也是餐后血糖管理的重要措施。近年來，動態血糖監測(CGM)技術已成為傳統監測方法的有效補充。CGM能實時預測高血糖以及低血糖，同時對血糖波動頻率的變化進行預警，有助于改善血糖控制^[40]。其中，餐后血糖值是CGM的重要評估參數^[41]。

對于空腹血糖達標而HbA1c未達標、使用降糖藥物尤其是使用降低餐后血糖藥物或低血糖風險較高(如使用促泌劑或胰島素治療、進餐不規律或餐后劇烈運動)的糖尿病患者，應密切監測餐后血糖，以便及時調整藥物劑量及避免低血糖發生。自我血糖監測(SMBG)是目前評估血糖水平的首選方法^[6]。