孫皓是吳大帝孫權的孫子，廢太子孫和的兒子。孫權在東吳執政50多年，稱帝30年，67歲時駕崩。赤烏十三年（250），孫權廢太子孫和，殺魯王霸，立7歲的小兒子孫亮為太子。
兩年后孫權死，孫亮即位，政權落到權臣孫峻手中。6年后，孫峻廢孫亮，改立孫休為帝。孫休封孫皓為烏程侯，并遣他去藩國就任。
孫休也只當了6年皇帝，永安七年（264）去世的時候，孫峻已死，立誰為帝成為一個問題。因為孫休是孫峻立的，多數大臣心里并不服氣，并不想讓他的兒子繼位。
左典軍萬彧以前做過烏程令，與孫皓私交很好，他稱贊孫皓才識明斷，而且勤奮好學，屢次對丞相濮陽興和左將軍張布提起孫皓。二人計議認為當下正是多事之秋，太子幼弱恐怕難以保國，不如迎立孫皓，便勸皇后朱氏以孫皓為嗣，朱皇后說，我是一個婦人，哪里知道社稷之慮，只要吳國無損，宗廟有倚靠就行了。
于是朝臣迎立孫皓為吳主，當時他23歲。
孫皓即位不久，便下詔開倉濟貧，遣散宮女嫁給民間的光棍，宮苑里的禽獸都放歸野地。當時朝野都稱他為明主。但是過了沒多久，仇恨的種子就在他內心里發芽了。
他嗣位后，照例應尊孫休的皇后朱氏為太后，群臣也已將太后璽綬準備好了送入宮里。不料孫皓貶稱朱氏為景皇后，卻謚他的父親孫和為文皇帝，尊其母何姬為太后。
孫皓改革了一陣，發現改不下去，于是心灰意懶，整天沉湎在酒色中，朝廷上下都對他很失望。
過河拆橋的他，把擁立他的恩人全部殺光，帝位算是坐穩了。
孫皓剛即位的時候，并不是不想好好干，但很快就發現，雖然當了皇帝，但他很難有所作為，原因其實很簡單，是由江東的家族勢力形成的兩大集團決定的。
江東集團和江北集團有個很明顯的差別：前者一般都不大愿意去江北打仗，對擴張吳國版圖沒什么興趣，顯得胸無大志，一副呆在老家混吃等死的樣子。江北集團則更加熱衷于戰爭，當年赤壁之戰時堅決要求抵抗曹操的，大部分都是江北集團成員。
江北集團初期雖有政治地位上的優勢，但這種優勢地位很不牢固，他們沒能在江東真正扎下自己勢力的根基。隨著時間推移，這幫強龍慢慢就被地頭蛇排擠到一邊。
到孫皓時代，能做到三公位置的基本都出身于江東豪族，江北集團差不多被排擠干凈。江東豪族把持了高級職位，比如顧氏家族里的顧雍，一口氣干了18年的丞相。又比如陸氏家族從陸遜開始，長期控制了東吳精銳部隊的軍事指揮權，對東吳的影響舉足輕重。
孫皓雖是皇帝，但無力對抗整個江東集團，無法按照自己的意圖改變這個帝國。所以他的改革注定要失敗，他能做的事，除了吃喝玩樂，也就沒什么了。
孫皓坐穩了帝位之后，首先想打擊的，就是江東集團中的豪強勢力，首先拿來開刀的是侍中韋昭。韋昭是東吳的名臣，負責修撰國史。他因為不肯為孫皓父親廢太子做紀，得罪了孫皓，聽說他不大肯喝酒，就想了個通過喝酒來殺他的辦法。
孫皓制定出喝酒的政策：一是他舉辦宴會，群臣必須參加，誰不參加就殺誰。參加了之后，必須喝酒，誰不喝殺誰。喝還不能喝醉，誰喝醉了殺誰。就這三條，就可以把他想殺的人都殺光。大臣們每當赴宴之前，都和家人訣別，因為去了不知道還能不能回來。
酒量很小的韋昭，很快就在宴會上被抓到辮子，被下了大獄。韋昭這下害了怕，不牛了，托人給孫皓獻上自己寫的書。孫皓嫌書太舊，看上去有污痕，更加生氣。
韋昭回答說，他寫書的時候害怕里面有謬誤的地方，就不停地翻讀校對，不小心把書弄臟了。“如今后悔恐慌，我在這里給您磕頭五百下，再自己痛打自己的手，希望陛下能原諒。”孫皓會原諒他嗎？當然是把他殺了。
還有一次在宴會后常侍王蕃醉倒在大殿上，孫皓便將不省人事的王蕃殺了。
大司農樓玄和中書令賀邵兩個人路上相遇，彼此湊到耳朵邊說悄悄話，而且居然還狗膽包天，放聲大笑，孫皓認為他們一定在說自己的壞話，將樓玄流放到越南，又給越南將領張奕下令，讓他暗中處死樓玄。
張奕不忍心殺他，不久張奕暴病而死，樓玄治喪的時候發現了孫皓要殺他的密令，回家就自殺了。賀邵的命運比樓玄更糟。賀邵后來中了風，不能說話。孫皓認為他是在搞鬼，裝啞巴，派人拷打他，賀邵給打得慘叫，還是說不出話來，孫皓認為他堅不吐實，實在太可惡了，就干脆把他的腦袋用鋸子鋸了下來。
會稽太守車浚為人清廉正直，有一年會稽郡發生旱災，百姓無力交納資糧，車浚上表請求賑貸。孫皓說車浚想樹私恩，派人割下了他的頭。尚書熊睦見孫皓酷虐便婉轉地勸諫，孫皓派人用刀環撞殺了他，死后體無完膚。
孫皓的愛妾指使近侍到集市上搶奪百姓的財物，司市中郎將陳聲以前是孫皓的幸臣，他倚恃孫皓的寵遇，將搶奪財物的人繩之以法。愛妾向孫皓訴怨，孫皓大怒，假借其他事端逮捕了陳聲，命武士用燒紅的大鋸鋸斷陳聲的頭，將尸體投到四望臺下。
孫皓喜歡殺人，而且還追求殺得有創意，特別喜歡使用希奇古怪的刑罰：比如把人整個臉都剝下來，或者把人的眼睛給鑿出來。
除了殺人取樂，孫皓也玩女人。他派遣黃門遍行州郡挑選美女給他享用，大臣的女兒必須每年報一次，年紀到了十五六的先讓他檢閱，看不中的才允許出嫁。
遷都失敗
孫皓即位之初就想遷都武昌（今湖北鄂州），建業（今江蘇南京）已經成為豪族的大本營，而且離吳郡豪族的根據地太近。遷都遭到了大臣們的一致反對，有人激動地表白說自己和武昌不共戴天：寧可喝建業的水，不吃武昌的魚；寧可在建業死，不愿去武昌活。
很快，建業發生了一次叛變。意識到危險的孫皓，不得不重新把首都搬回了建業。
遷都回建業后，孫皓更加自暴自棄，大造新宮——昭明宮，供自己與后妃淫樂，二千石以下的官員都必須進山里監督工役伐木。
