隆安二年（398年），太原王氏中居京口重鎮的王恭等起兵聲討司馬道子父子，但王恭的兵力仰賴于并非門閥士族的劉牢之，最終失敗被殺。這時桓玄封鎖長江，朝廷僅能控制東方 各郡即會稽、臨海、永嘉、東陽、新安、吳、吳興、義興八郡。 隨著東晉統治集團內部矛盾的日益加劇，各政治勢力之間已演變成自相殘殺。司馬元顯首先發難，進攻割據長江中游的桓玄。桓玄列舉元顯父子的罪狀，起兵討伐元顯父子。他們順流東下，收買了北府兵將領劉牢之，攻入建康，殺死司馬元顯父子，掌握了朝廷大僅。隨后，桓玄又剪除了劉牢之，將東晉王室置于自己的掌控之下。
桓玄是桓溫之子。桓溫在世時，就有當皇帝的野心，只是由于王、謝等士族的阻撓，才未能如愿。桓玄也早就萌生了篡位的野心。在設計除掉司馬道子父子之后，他認為篡權的障礙已經掃除，便在元興二年（403年）2月受封為大將軍，9月又自稱相國、封楚王、加九錫、領十郡。12月，桓玄逼晉安帝司馬德宗退位，廢安帝司馬德宗為平固王，安帝的弟弟司馬德文由瑯琊王降為石陽王。自己稱帝登基，國號楚。東晉朝是王謝庾桓四大家族勢力平衡下的產物，王謝庾三族相繼衰落，桓氏成為唯一的家族，狂妄自大的桓玄便輕而易舉的消滅了東晉朝。
桓玄稱帝后，驕奢淫逸，游獵無度，政局動蕩。404年4月，北府兵將領劉裕等乘機起兵，殺入建康。桓玄抵擋不住，便挾持安帝和瑯琊王西逃荊州。劉裕追擊荊州，桓玄大敗，舍下安帝，繼續西逃。途中，被益州刺史毛璩的部下俘獲后殺死，時年38歲，謚號武悼皇帝。桓玄所建立的楚國，宣告滅亡，只存在4個月。
從桓玄興師入都到后來廢晉立楚，門閥士族贊同其消滅司馬道子父子勢力，但不敢公然反對其篡晉，反映門閥士族業已虛弱，喪失了左右政局的能力。真正有能力顛覆桓玄的，卻是并非士族高門出身的北府將劉裕。
桓玄死后，劉裕迎安帝重新回到建康，繼續做他的白癡皇帝。劉裕驅逐了桓玄，成為東晉門閥政治的一次回光返照。昔日在朝中舉足輕重的門閥士族，現在大都已無所作為。相應地，東晉皇室由庶族劉裕恢復以后，重建士族與司馬氏共治的門閥政治局面是再也不可能了。
不過，劉裕以庶族之身收拾殘局雖易，代晉建宋卻并非可以一蹴而就，而且需要相當長的準備和積累。
