原文以Medicine's secret ingredient —? it's in the timing為標題
發布在2018年4月17日的《自然》新聞特寫上
原文作者： Lynne Peeples
將給藥時間與病人的生物鐘同步起來具有顯而易見的益處，但數據是否足以克服長期以來的障礙還是一個未知數。
Carole Godain記得她9年前參加的臨床試驗的很多細節。按一個藍色的按鈕，她就會得到化療藥物，然后綠燈亮起來表示藥物滴到了她的靜脈。當然還有注射時間，每晚10點，每次治療都如此。
Illustration by Viktor Koen
各種結果顯示，當時留給Godain的時間所剩無幾。她的第一次結腸癌治療失敗了，最后一次全身掃描顯示，她的肝臟內有27個腫瘤在生長。因此，這位來自法國圖爾的心理學家得到了參加維勒瑞夫保羅布魯斯醫院的一項臨床試驗的機會，該試驗旨在檢驗在每天的特定時間給藥是否會帶來更強的藥效或者是否會減少副作用。理想的情況是，這兩個目的都能達到。Godain說：“我想提高自己被治愈的機率。”
如今，43歲的Godain已經被治愈了。治療Godain的腫瘤學家Francis Lévi表示，雖然這一驚人的結果是出乎意料的，但越來越多的證據應該會促使人們對時間療法產生更多的興趣——規劃治療時間以得到最好的效果和最小的副作用。
人們對身體的晝夜節律，也就是生物鐘，進行了長達四十幾年的研究，生物鐘會影響從哮喘到癲癇等各種疾病對藥物和治療的反應。研究表明，當今大多數的暢銷藥，包括胃灼熱藥物和勃起功能障礙藥物，都是在一天中的特定時間服用時效果更好。Lévi目前就職于英國考文垂華威醫學院，他領導了法國國家生物醫學研究機構INSERM的一支團隊，他說：“服藥時，你一定知道劑量。我們發現有時候服用時間甚至比劑量更重要。”
然而由于各種原因，時間療法，有時稱為時間藥物，仍然處于臨床實踐和藥物開發計劃的邊緣。例如，直到十年前，科學家都還無法解釋導致這些晝夜節律效應的分子基礎。再如，臨床數據一直不一致，盡管Lévi早期的幾項試驗顯示接受時間療法的患者治療效果更好，但后來一項更大型的試驗得到了參差不齊的結果。大多數患者沒有像Godain一樣幸運。
明尼蘇達州梅奧診所的腫瘤學家Axel Grothey表示，時間療法面臨的挑戰是雙重的：“一方面我們需要更多可靠的數據，另一方面我們需要證明這種做法是可行的。”他認為這種策略對于癌癥治療是不現實的。預約進行化療的情況與電影院的座位預定情況大致相同，Grothey說：“下午4點這一時段可能供不應求，因為有太多需要在這個時間開始治療的病人。”
盡管如此，Lévi和其他人仍表示樂觀。全球性的非營利研究組織路德維格癌癥研究所的科學主任Chi Van Dang已經留意到人們對時間療法“重新產生興趣”，這在某種程度上是因為晝夜節律科學迅速發展，并且已出現一些旨在個性化研究單一個體晝夜節律的實驗和技術。Lévi認為，這些努力可能有助于闡明臨床試驗結果的不一致性，并使時間療法對醫生和患者來說變得更為可行。
Dang在去年9月由美國國家癌癥研究所（NCI）舉辦的一個時間療法研討會上做了主旨演講。作為世界上最大的癌癥研究資助機構，NCI在幾個月前開放了一項基金申請，旨在資助晝夜節律過程如何影響疾病進展和對治療的反應這一領域的研究。Dang說：“已有證據顯示時間療法有益處，我們不能忽視它，我們只是需要以更智慧的方式應對挑戰。”
時鐘守望者
去年是時間療法備受關注的一年。就在NCI研討會結束一周后，諾貝爾生理學或醫學獎被授予了三位科學家，以表彰他們闡明了控制晝夜節律的細胞機制。生物鐘是一個了不起的系統。下丘腦的中樞生物鐘幾乎在每個器官和組織中都精心安排了一個外周生物鐘網絡，以開啟和關閉一堆基因，其中包括編碼藥物靶分子和藥物分解酶的一些基因。這些生物鐘基因在癌癥中尤為重要，因為它們控制著細胞周期、細胞增殖、細胞死亡和DNA損傷修復這些所有可能在癌癥中失控的過程。
有一些癌癥也是有生物鐘的，研究人員正試圖對這種晝夜節律加以利用。圣路易斯華盛頓大學醫學院的神經腫瘤學家Joshua Rubin和同事想要開展一項關于一種常見的致命腦瘤——膠質母細胞瘤——的時間療法臨床試驗，他們需要檢查癌癥隨著時間的推移如何變化。所以他的團隊改造了來自患者腫瘤的細胞，每當核心生物鐘基因開啟，細胞便表達螢光素酶（使螢火蟲發光的蛋白質），借此進行觀察。
Rubin說：“這一過程非常動態，發光，熄滅。發光，熄滅。”研究小組開始在細胞周期的不同時間用藥物處理腫瘤細胞，并發現這些細胞在生物鐘基因Bmal1表達的日峰值臨近時刻，對口服藥物替莫唑胺最敏感。替莫唑胺是膠質母細胞瘤的標準治療手段的一部分，Rubin推斷，如果患者按指示，在Bmal1表達高峰時服用藥物，藥效可能更好。目前，他的研究小組正在小鼠模型和二十幾名患者身上驗證這一假設，讓他們在一天中的不同時間服用藥物。
這個試驗第一次將時間療法應用于膠質母細胞瘤的治療，并且是美國目前唯一一個將癌癥生物鐘這一因素考慮在內的試驗。曾經有一些美國試驗暗示，時間療法可能對卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌的治療有益。然而，根據2016年的一項調查顯示，在目前全球數萬例正在進行的臨床試驗中，只有1%的試驗將時間因素納入其中。
時間療法的前景令一些人感到興奮，一部分原因在于其簡單性。加州大學圣迭戈分校的神經腫瘤學家Jeremy Rich說：“如果我們僅通過改變一些時序安排，就能幫助人們減少藥物副作用，延長壽命，提高生活質量，那真是太好不過了。”相關發現具有直觀的吸引力。例如，類固醇水平是與生物鐘同步的。科學家們在20世紀60年代末發現，上午服用用以治療關節炎和哮喘的合成皮質類固醇藥物甲基培尼皮質醇，比在其它時間服用更為安全。這是由于負責皮質醇釋放的下丘腦的反饋通路在早上最不容易被抑制 。
弗瑞德·哈金森癌癥研究中心的神經外科醫生Eric Holland 說，這些節律可能也會影響病人對放療的反應。Holland已經證明了皮質類固醇會降低放療對人體的療效，并在小鼠中發現了放療的最佳時間。
在迄今為止最高引的癌癥時間療法研究之一中， Lévi 和他的團隊隨機分配了186名結腸癌患者或接受時間療法，或接受標準治療。在接受時間療法的患者（如Godain）中，略高于50%的患者對治療產生了反應，而只有29%的患者對標準療法產生了反應。在1月發表的一項研究中，研究人員發現被隨機分配在下午進行心臟手術的298名患者，隨后發生持續性心臟損害的風險是上午做同樣手術的另298名患者的一半。為了避免外科醫生導致的結果差異，該實驗選擇由同一批醫生進行上午和下午的手術。
不同治療的最佳時間似乎都不盡相同。倫敦弗朗西斯·克里克研究所的醫生 Akhilesh Reddy認為基于心臟手術得到的發現或許也可以應用于其它手術，通過特定組織的特定酶的表達峰值來確定最優時間。Dang和其他研究人員發現上午進行放療的效果要優于下午。但Dang表示，與化療類似，不同的患者，不同的腫瘤，或許導致反應不盡相同。
Lévi和其他人認為，這也許可以說明為什么許多試圖證實控制給藥時間好處的研究得到了較模棱兩可的結果。Lévi所領導的至今最大規模的癌癥時間療法試驗，在564名轉移性結直腸癌患者中檢驗了時間療法和常規化療的治療效果，結果顯示兩組的存活時間整體相似。但是，當把患者再按性別分組時，研究人員發現對于男性來說早期死亡的風險下降了25%，而對女性來說上升了38%。
雖然 Lévi 已經開始對這些性別差異有所了解，但目前導致這種差異的原因還不明確。根據他的團隊于2017年9月所做的報告，在一天之中，男性對一種抗癌藥物的最耐受時間比女性要早4到7個小時，總體來說，癌癥治療會對女性產生更強的毒副作用。
年齡也是影響個體晝夜節律的因素之一。人體生物鐘傾向于在青少年時期發生轉變——偏好晚睡晚起，但隨著年齡增長又會改變回去。總體而言， Lévi 發現大約有一半的患者有相似的晝夜節律模式。四分之一的患者晝夜節律周期開始時間較早，另外四分之一較晚，這兩組可能分別就是人們所說的早鳥和夜貓子。通過這項研究，最起碼我們認識到不存在適合所有時間療法的治療時間。
挑戰時刻
芝加哥西北大學費恩伯格醫學院睡眠醫學主任Phyllis Zee表示，時間療法有很大的潛力，但我們需要找到實用的生物標志物來幫助臨床醫生確認治療的最佳時間。她說：“這些標志物才是時間療法得以應用的關鍵，目前我們還沒有準備好迎接時間療法的黃金時代。”
Lévi一直在努力嘗試研究如何更好地追蹤個體生物鐘。Lévi說，在 Godain開始她的家庭時間療法之前，她戴了一個類似手表的裝置以紀錄她的生物鐘。Godain擁有很規律的睡眠-清醒周期，Lévi認為這可能對她的成功治療起到了積極的作用。他同其他研究人員現在正在運用更復雜的工具來辨別晝夜節律時間，包括戴在胸部的溫度傳感器，血液樣品和唾液測試。賓夕法尼亞大學的一個研究小組正在整合來自可穿戴設備、智能手機應用和生理樣本的數據，以定義每個人的“時序組”，確定用于優化時間療法的最佳預測因子。
從某些角度看，時間療法可以代表個體化治療的一個方面。弗吉尼亞理工學院的分子生物學家Carla Finkielstein說：“將時間維度納入個體化醫學領域，會帶來巨大的變化。如今我們已經有了很好的分子學基礎。希望這是個良好的開端。”
我們還面臨著其它現實挑戰。費用和便利性是主導醫院開展時間療法決策的核心因素。法國里爾大學的分子藥理學家、上述關于心外科手術的論文的通訊作者Bart Staels承認，將心臟手術限制在一天中的特點時段是不現實的。但醫生可以選擇為高并發癥風險患者優先安排在下午進行手術。又或者在未來，臨床醫生可以使用一種藥物造成人為“時差”，使患者心臟將上午的手術當作下午的手術。
英國曼徹斯特大學的內分泌學家 David Ray 表示，制藥公司不愿意采取時間療法主要有幾個原因。即使不考慮時間，讓患者服藥都很困難。據世界衛生組織統計，只有約50% 的慢性病患者遵循治療建議。更重要的是，監管機構可能會堅持認為，針對時間優化藥物，需要提供更多的警告，以警示不按時服藥的風險。對于謹慎負責的制藥商來說，這絕對不是一個好的賣點，更不用說證明基于時間的治療反應所需的成本。Ray表示研究分組需要擴大一倍以證明此時給藥要優于彼時，而對于已經投入市場且產生盈利的藥物，制藥公司缺乏回頭研究服藥時間的動力。
Ray和其他人還表示他們擔心制藥公司制造出每天服用一次和其他一些長效配方藥物。這樣做可能會導致一些意想不到的后果。例如，如果維持靶向炎癥分子 TNF-α 的藥物在體內的濃度，會持續損傷免疫系統。他說：“ 對于類風濕性關節炎等病癥，實際只需要在4到5個小時的關鍵窗口期阻斷TNF。”
賓夕法尼亞大學晝夜節律生物學家John Hogenesch說，關注治療時機最終有望降低公司的成本，“我認為會時間療法會改變治療思維，使人們認識到，將時間納入考量范圍可以降低噪音，并改善臨床結果。” 90％的候選藥物會在藥物開發的早期階段失敗，Ray認為納入時間因素會降低這一比率。
Rubin和他的團隊期待他們在美國的下一期試驗，他們打算測量參與者的晝夜節律，然后相應地使用替莫唑胺。與此同時，在歐洲，研究人員正在使用便攜式設備全天候的跟蹤數千名患者的血壓，以證明常規高血壓藥物在夜晚服用效果最好。2月份發表的一項研究指出，睡前服用藥物的患者的心臟病、中風和其它主要心血管疾病發病率比早晨服藥患者降低了67％。參與了前述高血壓藥物研究的西班牙維哥大學醫生Juan Crespo Sabarís 指出，西班牙地區的醫生現在建議睡前服藥，把它當作一種簡單、低成本的時間療法。
對于時間療法的擁護者，如 Lévi而言，這一方法的前景前所未有的光明。但是，考慮到試驗結果的參差不齊，以及實施中所面臨的實際挑戰，許多科學家仍然保持謹慎的態度，尤其是在癌癥治療方面。 Grothey說：“終有一刻，我們要么需要徹底重新考慮時間療法，努力獲得更多的數據使其發揮作用 ，要么承認這只是腫瘤學史上的一個附注。”他想起20年前他進入癌癥領域時，人們也曾對時間療法感到興奮，但是那種情緒轉瞬即逝。他說：“當時我們很多人都因為這個方法太過復雜而放棄了它，而且當時也缺乏必要的技術手段。不過，現在可能會不一樣。”?
Nature|doi: 10.1038/d41586-018-04600-8
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